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少精/无精症的遗传学异常

蒲荷孕育2019-07-14 13:20:54


染色体和基因携带遗传信息,是构造人体的蓝图,如果异常会导致很多疾病的发生。染色体和基因异常也同样会导致男性不育症,随着研究的深入,已经逐渐揭开遗传性男性不育的神秘面纱,少精/无精症的那些染色体和基因的异常逐渐被我们所认识。


少精/无精症的遗传学异常




众所周知,认识自我乃是哲学研究的最高目标。蒙田(Montaigne)写道:“世界上最重要的事情就是认识自我”。延伸说,医学上最重要的事情就是认识人体和疾病。我们对男性不育症这一常见病、多发病的认识远远不够,WHO研究发现不明原因的不育症占70%还多,其中一定有相当的男性未知病因。


这是由于复杂的精子生物学造成的,包括精子发生、精子成熟、精子储存、精子排放、精子获能、顶体反应、穿过透明带、精卵质膜的相互作用、精卵激活。虽然随着ICSI技术的问世,很多“不知所以然”的男性不育症就“稀里糊涂”解决了,但实际上医学界和公众对其遗传风险的担忧并未减低。




少精症/无精症的遗传学原因


染色体异常

通常分为数目异常和结构异常。研究发现不育男性染色体异常发生率显著高于正常生育力男性。精子浓度低于5~10百万/毫升的非梗阻无精症,都应该检查染色体。临床上以性染色体异常较多见,常染色体异常较为少见。




 1.最常见的是Klinefelter综合征,也称克氏综合征,常见核型为47,XXY,占80% ~85%,嵌合体(47,XXY/46,XY)约占15%,其余为48,XXXY、49,XXXXY等核型。临床特征表现为小睾丸和无精症,少数患者可表现为严重少精症。表现为无精症的克氏综合征大约50%可以通过睾丸显微取精获得精子。考虑到克氏综合征精子的性染色体和常染色体异常的比例较正常生育人群高,必要时可考虑行PGD或产前诊断。



(图:克氏综合征染色体核型图)


2.次常见的是 47,XYY综合征,个体通常身材高大,智力正常或轻度低下,生育力正常至无精子症均可发生。精液中理论上含有4种性染色体的精子核型,X、Y、YY、XY,但实际上异常核型精子比例很低,通常不超过1%,因此临床上无需做PGD或产前诊断。


3.常染色体异常有易位、倒位、缺失、重复、插入等。1~22号常染色体间易位可致精子发生障碍,据本中心的数据统计,发现2011-2013年的1371例少精症(精子密度﹤5百万/毫升)中,30例病人存在常染色体平衡相互易位,共涉及了19条常染色体(第1、2、5~17、19~22号)。8例病人(约占27%)发现1号染色体与别的染色体发生了相互易位,提示1号染色体对精子发生非常重要,在相互易位的断裂部位可能存在人类精子发生相关基因。



 图:染色体相互平衡易位


Y染色体微缺失

Y染色体微缺失根据在Y染色体的位置,进一步分为Y染色体近段、中段和远段,分别称为AZFa、AZFb和AZFc缺失,是男性不育症中居于第二位的遗传异常。对于严重少精症(精子浓度<5百万/毫升)与无精子症患者,推荐常规检测。文献统计临床上多达12%的非梗阻性无精症,6%的严重少弱精症有Y染色体微缺失。


通常认为AZFa、AZFb区域缺失通一般会导致无精症和小睾丸,均无法从睾丸中获取精子。AZFc缺失的临床和睾丸组织学表型多种多样,多数病人睾丸内尚有局灶性的精子发生,临床可表现为严重少精症或无精症,无精子症的AZFc缺失的患者大约50%可通过睾丸外科取精法获得精子。


遗传性生殖内分泌异常 




男性生殖内分泌系统是由下丘脑一垂体一睾丸轴所组成,睾丸是这一轴系的核心,它有合成雄激素和生成精子的两大功能,并受下丘脑—垂体的调节。任何干扰下丘脑--垂体—睾丸轴的反馈及负反馈的因素,都会导致内分泌激素异常,导致男性生殖功能障碍。例如:雄激素不敏感综合征,先天性肾上腺皮质增生症(CAH),低促性腺激素性腺功能减退症(IHH),选择性LH缺乏症等。




雄激素不敏感综合征是由于雄激素受体基因缺陷导致雄激素无法正常发挥作用,会引起性发育和精子发生异常;IHH是由于Kal基因突变导致下丘脑功能低下;选择性LH/FSH缺乏可能是基因变异使垂体FSH和/或LH分泌异常,无法刺激睾丸发育和分泌雄激素;CAH(单纯男性化型)则是由于合成皮质醇的必需酶的基因突变,致皮质醇合成障碍、以及体内过早产生大量的雄激素,反馈性抑制下丘脑/垂体分泌促性腺激素,从而抑制睾丸发育,通常表现为性早熟,小睾丸和无精症。


先天性双(单)侧输精管缺如(CBAVD)

这是一类特殊类型的梗阻无精症,其特征是精液量少呈酸性,体检没有触及输精管,部分患者合并单侧肾脏缺如,是一种常染色体隐性遗传性疾病,CBAVD是纤维囊性病(CF)的轻微类型,已发现超过2000 种基因突变和异常,比较常见的是F508 缺失、以及5T、7T 和 9T的基因变异,I556V 是中国男性特有的基因突变之一。限于目前还缺乏中国人群大样本的研究数据,未来可借助高通量基因测序的技术,更为全面、有效地检测和诊断。遗传学咨询后用睾丸或附睾穿刺的精子ICSI治疗,如果夫妇双方都存在基因缺陷,考虑行PGD。


众多基因参与精子发生,比如性腺发育相关基因(WT1,PRDM1),减数分裂相关基因(MLH1,IRF1,SPO11),这些基因变异也会导致无精症。南京医科大学的国家生殖医学重点实验室进行的大样本的非梗阻无精症全基因组关联研究,发现了一些易感基因或区域,但这些易感基因是否在精子发生发挥重要作用有待深入研究。随着研究的进行。将会发现越来越多的遗传异常导致的精子发生障碍。


本文作者:

杨晓玉

医学博士,主治医师

江苏省人民医院生殖中心




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