湖北男性不孕交流组

辅助生殖促排卵药物治疗专家共识

河南省生殖医院2018-11-30 00:19:03
辅助生殖技术(ART)的重要内容之一是促排卵治疗,其应用改善了临床妊娠率,但多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征(OHSS)等并发症发生几率较高。促排卵最常用药物为克罗米芬(CC),芳香化酶抑制剂、促性腺激素(Gn)类和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa),包括激动剂(GnRH-a)和拮抗剂(GnRH-A)近年来的应用也逐渐增加。各种药物有不同的适应证、禁忌证和用药方案,另外还可使用其他促排卵辅助药物,如口服避孕药(OC)、二甲双胍、多巴胺受体激动剂等。



2015 年 7 月中华医学会生殖医学分会发布了关于辅助生殖促排卵药物治疗专家共识。


辅助生殖促排卵药物治疗的目标


辅助生殖技术(ART)的重要内容之一是诱导排卵(OI)和控制性卵巢刺激(COS),OI 指对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵,一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。COS 指以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟,其应用对象多有正常排卵功能。最常用的 OI 药物为克罗米芬(CC),芳香化酶抑制剂近年来应用也逐渐增加。COS 技术对提高 IVF-ET 成功率和促进 ART 衍生技术的发展发挥了重要作用。卵巢过度刺激综合征(OHSS)和多胎妊娠(multifetal pregnancy)是 COS 常见并发症。


适应证及禁忌证


1. OI 适应证和禁忌证


(1)适应证


有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者,常见为多囊卵巢综合征(PCOS)及下丘脑性排卵障碍; 黄体功能不足; 因排卵障碍(卵泡发育不良)导致的不孕和复发性流产; 其它,如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。


(2)慎用于以下情况


卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗综合征; 急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者; 盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞; 先天性生殖道畸形或发育异常,如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等; 对促排卵药物过敏或不能耐受者; 男方无精子症,暂无供精标本可提供者; 其它,如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿瘤和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者(如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等)等情况。


2. COS 的适应证和禁忌证


COS 过程涉及非生理剂量的促性腺激素(gonadotropin,Gn)运用及超生理剂量的雌激素水平,因此该技术应当严格掌握适应证与禁忌证,以获得适宜的卵巢反应及较少的近、远期并发症。


3. 适应证


需要进行 IVF-ET 及其衍生技术治疗的患者。


(1)慎用于以下情况


原发或继发性卵巢功能衰竭; 原因不明的阴道出血或子宫内膜增生; 已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤; 血栓栓塞史或血栓形成倾向; 对超促排卵药物过敏或不能耐受。


(2)禁用于以下情况


有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病; 具有吸毒等严重不良嗜好; 接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期; 子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。

辅助生殖药物治疗方案


1. OI 方案(配合 IUI 或指导同房试孕)


(1)CC


自月经周期第 2~6 日开始,推荐起始剂量为 50 mg/d,连用 5d;如卵巢无反应,第二周期逐渐增加剂量(递增剂量 50 mg/d),最大剂量为 150 mg/d。其它用法:单用 CC 诱发排卵失败时,建议根据患者情况应用 CC 合并外源性 Gn、或合并二甲双胍、或合并低剂量糖皮质激素来诱发排卵。主要用于 PCOS:推荐 CC 作为 PCOS 一线促排卵治疗。CC 诱导排卵妊娠多发生于治疗最初 3~6 个月,治疗超过 6 个月不推荐再用 CC;CC 成功诱导排卵 3~4 个周期仍未妊娠,建议进一步检查或治疗;合并轻微男方因素时,建议诱导排卵配合 IUI 治疗; 黄体功能不足:对于卵泡发育不良的黄体功能不足患者可试行 CC 诱导排卵; 因排卵不良导致的不孕:建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素,CC 可有效改善排卵不良,有助于纠正不孕; 其它:不明原因不孕症、EMs I 或 II 期等,CC 有益于患者获得临床妊娠。


(2)芳香化酶抑制剂


LE 自月经第 2~6 日开始使用,推荐起始剂量为 2.5 mg/d,连用 5d;如卵巢无反应,第二周期逐渐增加剂量(递增剂量 2.5 mg/d),最大剂量为 7.5 mg/d。主要用于 PCOS:LE 诱导排卵,每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于 CC,多胎妊娠率低于 CC,出生缺陷无统计学差异,因此 LE 可能成为 PCOS 一线促排卵药物。(3)Gn包括 uhMG 、rFSH 、rLH 、hCG 等。自月经周期第 2~6 日开始,推荐 h MG 或 FSH 起始剂量不超过 75IU/d,隔日或每日肌肉注射;应用 7-14d 卵巢无反应,逐渐增加剂量(递增剂量为原剂量 50% 或 100%),如有优势卵泡发育,保持该剂量不变,如应用 7d 仍无优势卵泡,继续递增剂量,最大应用剂量为 225IU/d。hCG 一般用于对成熟卵泡的触发排卵,5000~10000IU 注射,模拟内源性 LH 峰值,可预测排卵时间。 (4)应用促排卵药物的注意事项包括多胎妊娠、OHSS 、流产及卵巢肿瘤等。 (5)诱导排卵取消标准诱导排卵时有 >3 枚优势卵泡(卵泡直径 ≥ 14 mm),建议取消周期治疗。


2. COS 方案介绍


(1)GnRH-a 长方案


长方案是目前 COS 中使用最普遍的方案,其使用方法是从月经周期的第 1 日或黄体期中期开始使用 GnRH-a,14~21d 后垂体达到降调节时(降调节标准为 LH<5IU/L,E2<50ng/L,内膜 <4~5 mm,无功能性囊肿),再开始用外源性 Gn 促排卵,并维持 GnRH-a 的使用直至 hCG 注射日。 长方案中 GnRH-a 可使用短效制剂全量、半量或 1/3 量。在垂体达到降调节后 GnRH-a 的剂量可以减半,但目前没有证据支持垂体降调节后减量能提高妊娠率。另外,也可选用 GnRH-a 的长效缓释制剂。长效制剂的优点是一次注射即能达到降调节效果,避免短效制剂的多次注射,缺点是垂体可能过度抑制,增加了 Gn 的使用剂量和天数。 Gn 的启动剂量需要根据患者的年龄、基础窦卵泡(antral follicle count,AFC)、基础 FSH 和体表面积综合决定。一般 ≥ 35 岁者可用 225~300IU/d 启动,30-35 岁者可用 150~225IU/d 或更低剂量启动,<30 岁者可用 112.5~150.0IU/d 启动。用药 4~5d 后超声监测卵泡发育和血 E2 水平。 根据卵泡数目、卵泡直径和血中 FSH、LH 和 E 2 水平调整 Gn 的用量。当 2~3 个主导卵泡直径达到 18 mm,平均每成熟卵泡 E2 水平为 200-300ng/L 时,注射 hCG 5000~10000IU 或 rhCG 0.25μg,36~38 h 后取卵;通常 Gn 促排卵时间为 10~13d 左右。 激动剂的激发作用还可能会产生黄体囊肿。一般在使用激动剂 1 周后需复查是否有囊肿。如果囊肿大小在 2 cm 左右,可进行穿刺引流并送病理检查。 2011 年 Meta 分析显示,与短方案和超短方案相比,长方案的获卵数更多,临床妊娠率更高,但使用的 Gn 量也更多。


(2)GnRH-a 短方案


GnRH-a 短方案是利用 GnRH-a 的激发作用,通常月经第 2 日开始使用短效激动剂直至注射 hCG 日,第 3 日开始用 Gn 促排卵。由于 GnRH-a 的激发作用持续几天,短方案中 Gn 促排卵的第 4~5 日监测时 LH 水平仍可能高于基础值。判断是否出现早发 LH 峰时应慎重,需结合孕酮水平进行分析。在卵巢反应正常的人群中,短方案的临床妊娠率低于长方案;现短方案多应用于卵巢反应不良的患者。


(3)GnRH-a 超短方案


GnRH-a 超短方案也是利用 GnRH-a 的激发作用,通常月经第 2 日开始使用短效激动剂,第 3 日开始用 Gn 促排卵,使用 Gn 的第 4 日停用短效激动剂。超短方案也大多应用于卵巢储备差的患者。


(4)GnRH-a 超长方案


GnRH-a 超长方案是月经第 2 日注射长效 GnRH-a 全量或半量,28d 后注射第 2 次全量或半量,14d 后根据 FSH、LH 和 E2 水平、卵泡直径及数量启动 Gn 促排卵,或者在首次注射长效 GnRH-a 全量或半量 28d 后,使用短效 GnRH-a 的同时启动 Gn 促排卵。


(5)GnRH-A 方案


GnRH-A 方案即在卵泡中晚期采用 GnRH-A 抑制提前出现的内源性 LH 峰的 COS 方案,具有使用方便、促排卵时间短、促排卵用药少且无「flare-up」效应、不会产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低 OHSS 发生率等优点。 用药时机:GnRH-A 的用药时机有 2 种方案,a)固定给药方案,即在给予 Gn 超促排卵后的第 5-7 日加用拮抗剂;b)灵活给药方案,即根据卵泡的大小和 LH 水平加用拮抗剂,一般选择当主导卵泡达直径 14 mm 或者 LH ≥ 10IU/L 时加用。 拮抗剂剂量选择:目前,第 3 代拮抗剂的剂型有 2 种,0.25 mg 和 3 mg,3 mg 剂型注射后如 72 h 后仍未注射 hCG 诱发排卵,需给予第 2 次用药;0.25 mg 剂型需每日使用至注射 hCG 日。 LH 添加:在卵泡发育中晚期当 LH<1IU/L 或高龄(年龄 ≥ 38 岁)低反应患者可以考虑加用 rLH 75-150IU/d。 扳机时机及药物:拮抗剂方案的扳机时机与普通长、短方案相同,首选药物为 hCG 肌肉注射 5000-10000IU,如果出现多个卵泡发育,有 OHSS 发生高风险时,可以使用 GnRH-a 0.1-0.2 mg + 小剂量 hCG(1000-1500IU)诱导卵泡成熟。


3. 各种方案的临床应用


(1)卵巢正常反应人群


卵巢正常反应的定义或者诊断,尚无统一的共识或者指南。目前主要根据年龄、卵巢储备功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反应或高反应史,综合评价卵巢是否属于正常反应。单纯输卵管性因素或 / 和男性因素不孕女性为卵巢正常反应人群。 预测卵巢正常反应的指标:①年龄 <35 岁;②卵巢储备功能正常;③既往无卵巢低反应或高反应的 IVF 周期取消史。治疗方案:正常反应患者 COH 的目标是提高卵子质量,尽可能获得最佳的 IVF 结局。最合适的获卵数目为 5-15 个,卵子成熟率高,质量佳,能够获得较好的 IVF 临床结局。


(2)卵巢高反应人群


卵巢对 Gn 刺激异常敏感,多卵泡发育,OHSS 发生的风险增加,并且超生理量的甾体激素环境可能会损害胚胎质量和子宫内膜容受性,影响妊娠结局。常见的诊断标准为: 超促排卵周期取卵数目 >15 个或由于卵泡发育过多取消周期; 超促排卵后发生中 / 重度 OHSS; 超促排卵过程中检测到直径 >12-14 mm 的卵泡数 >20 个; 不成熟卵体外成熟(IVM)方案:减少应用 Gn 的天数,卵泡生长至 14 mm 采卵、体外培养成熟后行 ICSI; 微刺激方案:CC+ 小剂量 Gn/LE+ 小剂量 Gn。


(3)卵巢低反应人群


卵巢低反应(POR)是卵巢对 Gn 刺激反应不良的病理状态,主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、获卵少和低临床妊娠率。2011 年 ESHRE 组织部分欧洲对 POR 有较多研究的专业人员在意大利的博洛尼亚进行讨论,形成了 POR 诊断的共识标准,至少满足以下 3 条中的 2 条即可诊断为 POR: 高龄(≥ 40 岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素;前次 IVF 周期 POR,常规方案获卵 ≤ 3 个;卵巢储备下降(AFC<5-7 个或 AMH<0.5-1.1 mg/L)。如果年龄或卵巢储备功能检测正常,患者连续 2 个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现 POR 也可诊断;若年龄 ≥ 40 岁患者,有一项卵巢贮备功能检查异常也可诊断为 POR。 常见人群为 高龄;前次超促排卵周期 POR 者;具有影响卵巢储备和卵巢刺激反应性的获得性或遗传性疾病者,如卵巢手术、盆腔感染、化疗及盆腔放疗、遗传免疫性疾病和环境因素等;高 BMI 者。其预测指标包括基础 FSH 、AFC 、抑制素 B 、AMH 、卵巢体积、卵巢刺激实验,其中基础 FSH 值、AFC 和 AMH 是评价卵巢储备功能最常用的指标,是敏感性和特异性均较高的 POR 预测指标。 没有绝对有效和最理想的方案,对于 POR 人群需要准确评估卵巢储备功能后选择个体化的促排卵方案。


(4)卵巢慢反应人群


卵巢慢反应(suboptimal ovarian response,SOR)是指在固定剂量 FSH 治疗初期,卵泡募集和激素水平正常,在周期第 7~10 日继续给予相同剂量的 FSH,血清 E2 水平及卵泡无明显增长。具体表现为卵泡刺激的第 6~8 日没有直径 >10 mm 的卵泡;卵泡刺激第 6 日 E2<658.8~732.0pmol/L;卵泡发育缓慢,由直径增长 1~2 mm/d 减缓至 3d 内增长 <2 mm。降调节后垂体抑制过深,而患者又缺乏内源性 LH 是 SOR 的主要原因;卵巢储备不足、携带 LH 变异体、GnRH-a 剂量过大等也是慢反应的成因。SOR 人群的处理包括 增加 FSH 剂量:当应用固定剂量 FSH 刺激到第 8 日而仍无优势卵泡或 E2 水平很低时,应加大 FSH 用量;但也有研究表明,单纯增加 FSH 并不能改善患者内源性 LH 极度缺乏的状态; 添加外源性 LH:早卵泡期 LH 作用于卵泡膜细胞,通过促进雄激素合成使颗粒细胞产生 E2 增加,其增加可增强颗粒细胞 FSH 的敏感性,从而改善卵巢反应性;添加剂量 75IU/d 便可达到满意效果; 进入周期前预处理:如果选择 GnRH-a 垂体降调节长方案,可考虑应用半量长效针剂甚至 1/4~1/3 剂量,以防止对垂体抑制过深。当 LH<1.0IU/L 时,也可考虑适当后推 Gn 使用时间;还可考虑启动 Gn 时即应用含有 LH 成分的制剂; 选用非降调节周期促排卵治疗:当患者存在 SOR 病史甚至不良促排卵结局时,可以考虑更改方案,但临床结局是否可能改善仍需进一步探讨。


4. 预处理及辅助治疗


(1)口服避孕药


推荐用于月经不规律、卵巢功能性囊肿、卵巢高反应及 GnRH-a 长方案前的预处理。目前国内常见的用法是:促排卵前 1 个月经周期 3~5d 开始口服避孕药 1 片 /d,用药 21d。若是长方案,后 5d 叠加应用 GnRH-a 降调节。


(2)二甲双胍


推荐二甲双胍用于糖耐量异常和 IR 进行助孕前的患者。目前国内较为常用的剂量是 1500 mg/d(500 mg,tid),糖耐量异常和 IR 改善后再进行助孕治疗。尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率,但仍建议确定妊娠后停用二甲双胍。


(3)脱氢表雄酮(DHEA)


部分研究认为,DHEA 的应用可以改善卵巢储备、提高自然及 ART 妊娠率、降低流产率。主要用于以下患者: 卵巢反应不良; 卵巢早老化(POA)和卵巢储备低下(diminished ovarian reserve,DOR); 卵巢早衰(POF)。建议补充 DHEA 至少在 IVF 之前 6 周,国外 通常的推荐用量为 25 mg,tid,1~2 个月后复查睾酮水平,根据用药期间激素检测及患者的耐受情况进行调整。


(4)人重组生长激素


生长激素(growth hormone,GH)调节生殖过程的作用机制包括: 促进甾体激素和配子的生成; 促进雄激素向雌激素转化; 增加颗粒细胞对 Gn 的敏感性而促进卵泡发育; 增加 LH 的作用促进小卵泡发育,抑制卵泡闭锁。主要用于以下患者:GH 缺乏、卵巢反应不良、反复着床失败及高龄患者。GH 通常与促排卵药物同时开始或在促排卵前一周期的黄体中期开始应用,用量为 2-8IU/d,至 hCG 注射日停药。对无卵巢反应不良史的患者应用 GH 无明显优势。

疗效常用的评估指标及计算方法


1.卵子质量评价方法合理的促排方案以获得数量适当的成熟卵母细胞为目的。取卵后通过对卵冠丘复合体(OCC)的观察初步判断卵母细胞的成熟度和卵母细胞的质量。在卵胞质内单精子注射过程时,去除丘和放射冠颗粒细胞后,能直接观察判断卵母细胞的核成熟度。 2. 合子和胚胎质量评价方法细胞质和细胞核同步成熟的卵母细胞对于正常受精至关重要,同时细胞质的成熟还是受精卵和早期胚胎正常发育的重要物质基础。因此,正常受精卵的数目、随后胚胎发育时限、形态和移植后的临床妊娠结局也是评价促排方案疗效的重要指标。 总之,促排卵用药通过影响卵子质量,进而影响胚胎的发育。在不同的方案中,合理使用促排卵用药对胚胎的正常卵裂率、形态、发育潜能、及降低碎片比例有益。然而,不合理的促排卵用药将会导致胚胎卵裂率,优质胚胎率,囊胚形成率及囊胚细胞数的下降,增加患者不良妊娠结局风险。此外,高剂量促排卵药物的应用还可能会增加早期胚胎非整倍体出现的概率,导致植入率下降及流产率上升。

本文来源:丁香园


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