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人类辅助生殖技术解读:生殖医学的奇迹与挑战

生殖AND不育科普小站2019-08-15 08:29:53

撰稿 | 陈苏仁 中国科学院动物研究所 干细胞与生殖生物学国家重点实验室

不育症是当今社会中愈发严重的一类生殖健康疾病,据世界卫生组织(WHO)评估,每7对育龄夫妇中约有1对存在生殖障碍。不育症不仅是医学问题,更影响着社会和谐、人口质量和家庭幸福。男方、女方,遗传与环境因素均可导致不育症,男性精子数量、质量问题,女性输卵管和排卵缺陷等都是常见的不育病因,其他不明因素导致的不育往往占有更大的比例。人类辅助生殖技术(Assisted ReproductiveTechnology,ART)指采用医疗辅助手段使不育夫妇生育后代(试管婴儿)的技术。试管婴儿的诞生被誉为20世纪医学界的一大奇迹,继而不仅开创了一个全新的研究领域,而且造福了世界范围内众多的不育夫妇。过去的二十年间,人类辅助生殖技术在中国发展极其迅猛,目前更处于超负荷状态。一线城市的三甲医院,一年可以完成1-2万周期的试管婴儿;在二、三线城市,也可做到超过1000例,而且逐年成倍增长。本文主要介绍不育症凸显的原因、人类辅助生殖技术的现行技术与适应症、如何理性看待辅助生殖技术以及其背后深层次的社会问题。

不育症凸显的原因

随着社会发展和国家需要的转变,当今男科学和生殖医学的研究方向已逐渐由“生殖避孕”转变为“不孕不育”。这是伴随着我国人口政策由“计划生育”发展到“放开二孩、实现生育自主、鼓励生育”而发生的重大转变。中国人口政策指的是,中国政府调节和指导本国人口发展所采取的一系列规定和措施。计划生育政策的形成和发展经历了较长的历史过程,其在特定历史阶段的确发挥了不可磨灭的作用,但中国人口政策的改革应该跟得上时代的步伐,做出及时而适当的调整。

1.  主观与客观因素导致生育年龄显著增加年龄增长与生育能力下降和不育密切相关。社会转型和历史变迁是女性生育推迟的根源,而女性自身的性别意识的提高和生育的自主性是导致女性选择高龄生育的内置动因。近10年来,我国女性平均生育年龄从26岁推迟到28岁。而大中城市中女性的生育年龄甚至超过30岁,笔者观察到大部分生殖中心接待女性的平均年龄为36岁左右。年轻人来到大中城市打拼并组建家庭,生存与发展压力可想而知,这往往导致了30岁甚至35岁以后生育的女性越来越多。25-29岁是女性黄金生育期,该阶段的女性骨盆韧带弹性高,卵巢、卵泡发育理想,身体各方面情况都适合生育。而超过30岁后,女性的生育能力就开始下降,且胎儿畸形的几率大大增加,可谓对母子健康都存在潜在威胁。尽管男性生育能力相伴终身,但随着年龄增大,精子数目降低、运动力降低而畸变率上升,胎儿的自然流产率也会明显增加。另外,有的年轻人追求自由,有的为了给孩子提供更好的经济条件和社会地位,有的高学历夫妻等到博士毕业后都已经接近30岁,特别是女性在工作和生育之间很难寻觅到平衡,这些也导致了生育年龄的拖延。2015年中共全会公报二胎政策:全面实施一对夫妇可生育两个孩子政策。二孩政策固然存在诸多利处,但是笔者想提醒二孩政策的一个弊端就是夫妻双方的年龄都明显提高(女性年龄大多接近35岁),这就导致正常受孕几率减低,使大龄女性对试管婴儿的需求加大。

2.     环境与遗传因素导致生殖缺陷。近20年来,世界范围内不育症成为了一种越来越严重的生殖疾病,同时成为愈发被公众了解和关注的话题。据WHO统计,男性正常精子百分率在过去30年里的呈明显的下降趋势。精子总数减少和精子密度低与许多因素有关。随着社会发展,生活愈发便利,生存发展压力愈发严峻,不良的生活方式常常在不知不觉中影响人类的生殖功能。久站、久坐、经常桑拿或泡热水、不健康的饮食、药物、吸烟、酗酒等都成为现代人的生育隐忧。来自日用品如洗发水、化妆品、不合格的塑料制品等中的环境雌激素直接影响男性生育能力。生殖毒理研究发现,内分泌干扰物的暴露能引起实验动物的精子发生缺陷、精子质量降低、不育等生殖毒性。另外,一些基因的突变被发现与生殖密切先关,是导致不育的重要的遗传因素。同样,不良的生活方式、环境毒素和遗传突变亦可影响女性生殖健康。

辅助生殖技术的现行技术与适应症


根据《人类辅助生殖技术管理办法》(中华人民共和国卫生部第14号令;2011年8月1日起施行);《卫生部关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关规范、基本标准和伦理原则的通知》(卫科教发〔2003〕176号);《卫生部关于印发人类辅助生殖技术与人类精子库评审、审核和审批管理程序的通知》(卫科教发〔2003〕177号)之规定,各省卫生和计划生育委员会开展评审后,申请开展辅助生殖技术的医院可获得“体外受精-胚胎移植(IVF-ET)”和“卵胞浆内单精子注射(ICSI)”试运行和正式运行资质。并根据《卫生部关于印发人类辅助生殖技术与人类精子库校验实施细则的通知》(卫科教发〔2006〕44号文件》进行两年一度的校验工作。

第一代“试管婴儿”技术:体外受精—胚胎移植(IVF-ET)

1970年,英国胚胎学家RobertG. Edwards与妇产科医生PatrichSteptoe合作开展人类的体外受精与胚胎移植研究。1977年,他们取出因输卵管阻塞不育的患者Lesley的卵子与丈夫的精子行体外受精后,将发育的胚胎移植回Lesley的子宫内。一年后,Lesley终于分娩了世界上第一例试管婴儿Louise Brown。1988年,由我国著名的妇产科专家张丽珠(1921-2016)培育的中国第一例试管婴儿郑萌珠在北医三院诞生。

适应症:女方各种因素导致的卵子运送障碍、排卵障碍、男性少弱畸精子症或复合因素的男性不育、免疫性不孕与不明原因不孕。

第二代“试管婴儿”技术:卵胞浆内单精子注射(ICSI)

1991年,比利时GianpieroD. Palermo医生在人类成功应用了卵胞浆内单精子注射(ICSI)。与IVF-ET技术区别的是,ICSI技术是借助显微操作将单个精子直接注射入卵子内使其受精(IVF-ET技术是将精子与卵子在体外“正常”受精)。

适应症:这项技术解决了常规IVF-ET失败的难题,解决了重度少弱精子症、精子顶体、精子运动能力缺陷等不能“正常”体外受精的患者。

第三代“试管婴儿”技术:胚胎植入前遗传学诊断(PGD)

随着人类辅助生殖技术的发展,特别是IVF-ET和ICSI技术的应用,使得越来越多的不育患者得到后代。但相继而来的是携带遗传病的风险也显著提高,因为一些突变可以遗传致病。胚胎植入前遗传诊断(PGD)在体外受精过程中,对具有遗传风险患者的胚胎进行种植前活检和遗传学分析,以选择无遗传学疾病的胚胎植入宫腔,从而获得正常胎儿,可有效地防止有遗传疾病患儿的出生。

适应症:高龄孕妇和高危孕妇,有可能携带遗传病的患者,阻断致病基因的纵向传递。

2015年国家卫计委发布了《关于辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点工作的通知》,审批通过了13家医疗机构开展高通量基因测序进行PGD临床试点。但是PGD的有效应用依赖于基础医学研究提供的“数据库”。如果某个(几个)基因已被证实可以导致该遗传性疾病,PGD可有针对性地发挥其检测功能,使具有遗传病家族史的胎儿得益;但是如果该遗传病致病机理(突变的基因)尚不清楚,PGD就可能难以为临床提供有效地指导。

需要强调的是,第一代、第二代、第三代人类辅助生殖技术并不是简单的技术升级,不可以优劣、先进与否进行评价;IVF-ET,ICSI,PGD都有相应的适应症,需要根据生殖不育的具体原因选择相应辅助生殖技术。

与人类辅助生殖技术相关的最新研究

“三亲”试管婴儿:

人类的基因有99.8%由父母双方共同提供,但有一小部分线粒体基因完全来自卵子。如果卵子的线粒体DNA存在基因缺陷,就会将其遗传给下一代。2016年8月,美国纽约新希望生殖中心张进在该中心位于墨西哥的一家诊所内完成了“线粒体替换”,用来自卵子捐献者的健康线粒体取代了母亲卵子中的缺陷线粒体(可导致亚急性坏死性脑病),随后与父亲的精子体外受精并出生了“三亲”试管婴儿。11月,美国俄勒冈健康与科学大学的科研团队以论文形式报道了“线粒体替换”疗法(Kang E et al., Nature, 2016)。12月15日,“线粒体替换”技术得到了英国人类生育和胚胎学管理局(HFEA)的官方批准。各方专家对“三亲婴儿”看法两极,但该项技术有望造福线粒体DNA缺陷的女性。

人类胚胎突变基因修复:

2017年2月14日,美国国家科学研究院发表声明称,编辑人类胚胎DNA以阻断严重遗传疾病(如镰状细胞性贫血等)的纵向传递在伦理上被允许。3月1日,广州医科大学第三附属医院、南京中医药大学附属八一医院、军事医学科学院放射医学研究所、国家蛋白质科学中心的科研团队使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对人类1细胞胚胎中的HBB(β-地中海贫血的治病突变基因)和G6PD(蚕豆病的治病突变基因)基因突变进行了修复(Tang L et al., Mol Genet Genomics, 2017)。虽然这项研究中只有少数胚胎被完全修复,依然存在技术难题与伦理问题,但是中国的科研人员已经迈出了人类胚胎基因修复的步伐。

辅助生殖技术的基本流程


第一步:前期检查。准备接受辅助生殖技术的夫妻首先需要到专业医院完善各种检查,包括生殖系统、性激素、精液常规分析等。第二步:促排卵阶段。主要使用促排卵药物和绒毛膜促性腺激素(HCG)促进卵泡排放数目和成熟,期间检测卵泡和性激素水平。第三步:取卵、取精阶段。丈夫通过手淫、睾丸或附睾穿刺获得精子(亦可通过人类精子库选择),超排卵后的妻子通过取卵针经阴道获取卵子。第四步:体外受精与培养、胚胎移植、移植后处理。精子与卵子在培养皿中进行体外受精。如果无法在体外“自然”受精,则需要通过胞浆内单精注射技术受精。受精卵置于培养皿的受精小滴,培养于培养箱中,挑选优质的8细胞期或囊胚期的胚胎,移植入待孕女性的子宫中(视情况进行胚胎植入前遗传学诊断)。移植后剩余的胚胎冻存在液氮罐中,以备解冻尝试第二次妊娠。移植手术后进行保胎和妊娠检测。

理性看待辅助生殖技术

必须强调的是,人类辅助生殖技术并不是“送子观音”,生育能力随着年龄增长而下降是无法避免的,高龄女性怀孕仍需面临巨大的风险(产妇与胎儿),把握生育年龄才是关键。专业的辅助生殖医生会根据患者的具体情况,建议是否选择以及选择何种辅助生殖技术。作为患者,笔者建议的还是遵医嘱,不能单纯根据自己的意愿“强己所难”。另外,目前辅助生殖技术的临床妊娠率约为50-60%。纵然,不同的医疗经验与技术会影响妊娠率,但是不同的患者情况不同是更加重要的因素之一。例如,二孩政策导致的女性生育年龄增大无疑会降低辅助生殖技术的临床妊娠率。医疗广告一味强调辅助生殖技术成功率高(甚至包成功)的宣传是缺乏专业性和公德心的不负责行为;在医患矛盾凸显的当下,患者也应该理性地看待辅助生殖技术。借助人类辅助生殖技术试图怀上双胞胎的想法以及做法也是非常不可取的。我国规定,35岁以下第一次做试管婴儿,最多只能放两个胚胎;35岁以下第二次做或者35岁以上第一次做最多可以放置三个胚胎。鉴于生育多胞胎比单胎更具有风险,主治医生根据孕妇实际情况会要求减胎手术。利用胞浆内单精注射技术生产的“第二代试管婴儿”已经成长到青春期,利用体外受精-胚胎移植技术生产的“第一代试管婴儿”更已为人父母。学术界关于“试管婴儿”与正常妊娠生产的后代间是否有所差异的临床跟踪研究从未中断,因样本量较小等统计学因素的存在,结论的得出还需更好的方法、更多的研究报道。

更为重要的一个问题是,人类辅助生殖技术也具有局限性。如果患有不育症的男性缺乏单倍体功能性精子(甚至通过睾丸穿刺也无法获得),女性患者无法提供卵子或无法怀胎与分娩,人类辅助生殖技术也没有办法。也就是说,一对夫妇想要通过辅助生殖技术孕育自己的后代,也必须要提供精子、卵子和子宫,即便精子的数量、质量、运动能力、卵子等存在一些问题。这种情况下,对精子发生、卵泡发育的基础研究,比如诱导精原干细胞体外分化产生精子,人造精子、卵子等就凸显出巨大的潜在临床价值。

背后深层次的社会问题

失独家庭:据统计,目前中国失独家庭已超百万个。对于重视传宗接代的中国人来说,后代的失去让其背后的家庭走向崩溃,年龄大都五十开外的他(她)们,余生该如何度过?“中国式失独”现象有着独特的历史因素,中国计划生育政策,一方面为中国的前行减少了人口爆炸的风险,另一方面它为一些家庭增大了风险,老无所依。目前,失独母亲年龄普遍较大,为开展辅助生殖技术得到试管婴儿带来较大困难。失独家庭的精力与经济能力,以及养老问题都是值得社会关注的重要问题。二孩政策的施行有望有效减少未来失独家庭的数量。

精子库:人类精子库是以治疗不育症及预防遗传病和生殖保险等为目的,使用供精者提供的合格精子,供完全无精子、有遗传性疾病的男性不育症患者使用,获得“试管婴儿”的医学资源平台。人类精子库需要获得国家卫生计生委(原卫生部)的批准设立。我国禁止买卖精子,规定精子库提供精子给生殖中心,生殖中心按照国家法律规定用精。精子库另一个功能是生殖保险,是把捐献者的精子保存起来留待之后自己使用。冷冻精子是肿瘤患者生育力保存的补救措施,此外,从事高危行业(有损生殖力)的男性可考虑精子冻存。与精子库相对应,冷冻卵子在中国刚刚兴起,但技术与规定都还不成熟。

试管婴儿代孕:是指将夫妻双方的受精卵通过手术植入代孕妈妈子宫,由孕母替他人完成怀胎与分娩的过程。国家卫生计生委(原卫生部)在2001年发布生效的《人类辅助生殖技术管理办法》明确规定:医疗机构和医务人员不得实施任何形式的代孕技术。笔者建议应该从法律层面讨论将“禁止代孕”改为“规范代孕”。因为(1)由于子宫疾病、年龄等客观因素导致无法怀胎与分娩的女性仍然具有生育的权力;(2)如果法律对代孕一棒子打死,并不会杜绝地下代孕,相反会滋生个人层面的代孕,增加风险;(3)有代孕需求的夫妇很有可能选择允许代孕的国家。媒体一味宣传代孕的暴力、隐匿、不正规等,以“代孕王国”、“子宫出租”等博人眼球的标题进行宣传是不负责任的行为。笔者呼吁酝酿立法,对试管婴儿代孕进行严格的规范与监管。

供卵:有染色体异常等严重的遗传风险,重度多囊卵巢综合征等不排卵或卵子质量极低的女性,客观上存在她人为其提供卵子的需求。2006年,国家卫生计生委(原卫生部)颁布了相关规定《卫生部关于印发人类辅助生殖技术与人类精子库校验实施细则的通知》,对供卵进行了相当严格的规定。虽然,法律没有限制已经获批开展人类辅助生殖技术的机构开展供卵医学治疗,但是“供卵者”处于传统观念和经济利益到等原因往往不愿意供卵,生殖中心也无愿提高自身风险,这些导致供卵的操作性也很低。

收养政策:目前中国的法律规定只有没有子女的夫妇有权收养一个孩子。中国孤儿数量连年上升,但收养数量却在缓慢下降。与大量孤儿急需被收养矛盾的是,在中国收养门槛较高,手续庞杂。另一方面,很少有中国夫妇愿意收养残疾儿童,抚养残疾儿童需要经济实力和大量时间做后盾。随着“二孩”政策的推出,笔者呼吁逐步放开中国的收养政策,允许只有一名子女的夫妇收养孩子。

试管婴儿的诞生真正可谓医学界的一大奇迹,不仅开创了一个全新的研究领域,而且造福了世界范围内的不育夫妇。未来辅助生殖技术既是一个挑战,更是一个机遇。挑战的是辅助生殖医务人员的体力、精力与耐心,能否有能力为不育症患者提供良好的医疗服务;为什么说是机遇呢?能够根据不育的原因(生殖细胞的类型、精子发生阻滞在何阶段等)准确诊断(唯支持细胞、精原干细胞分化阻滞、精母细胞减数分裂阻滞、精子成熟阶段缺陷等);能否抽出时间进行辅助生殖技术的科学研究与突破,解决特殊、严重情况的不育症;能否将男科(部分)、妇科(部分)、产科(部分)、新生儿科(部分)与生殖中心整合成“一条龙”式的整体医疗服务平台;能否改善不育症患者就诊的隐私状况,实现单独就诊,探索出一条患者满意的新路子;这些决定着中国在人类辅助生殖技术这个领域的地位与作用。笔者建议既不要排斥辅助生殖技术,也不应“高看”辅助生殖技术。一方面,人类辅助生殖技术帮助众多不孕患者圆了孩子梦,胚胎植入前遗传诊断使得致病机理(突变基因)研究明确的遗传病家族摆脱了不断孕育遗传缺陷后代的噩梦。另一方面,辅助生殖技术也有受限范围,把握黄金生育年龄、保持良好生活方式才是“正途”。

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