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睾丸肿瘤保留睾丸术式的探索与得失

FocusOnCNS2018-10-29 08:25:02

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睾丸肿瘤(tumor of testis)是泌尿外科中常见的肿瘤之一,绝大多数都是原发性肿瘤,生殖细胞肿瘤占90%~95%。

虽然睾丸肿瘤几乎都为恶性的,但近年随着手术、化疗等治疗的改良应用,治疗效果明显提高,伴随而来的就是生育能力保留术式的研究热潮。

本期由上海长征医院泌尿外科王军凯博士带来“睾丸肿瘤保留睾丸术式的探索与得失”。

睾丸肿瘤保留睾丸术式的

探索与得失

作者 | 王军凯

文编 | 二妮儿

美编 | Springfield

睾丸肿瘤是成年男性常见的恶性肿瘤之一,同时也是15-34岁年龄段男性中发病率最高的实体肿瘤。

根据美国癌症协会(American Cancer Society, ACS)的统计,2015年美国新发睾丸肿瘤病例数约8430例,因睾丸肿瘤死亡的病例数约400例。在中国,2015年睾丸肿瘤新发病例数和死亡病例数估计分别为4000和1000例[1,2]

睾丸肿瘤尤其是睾丸生殖细胞瘤(testiculargerm cell tumors, TGCT)一般对化疗和放疗均较为敏感。近年来随着手术治疗结合以铂类为基础的化疗方案的应用,睾丸恶性肿瘤的治疗效果明显提高,五年生存率已由上世纪七十年代的83%上升到目前的97%以上[1]

目前认为,睾丸肿瘤属于“可治愈的”恶性肿瘤疾病。

由于治疗效果相对较好,同时考虑到当代人类面临着生育能力普遍下降的现实[3],因此,在睾丸肿瘤治疗领域,探索更微创、更精准以及更有利于男性生育能力保留的手术治疗方式的问题是肿瘤外科医生一直追求的方向。

在众多的治疗探索中,睾丸部分切除术(partial orchiectomy, PO)也称保留睾丸的手术(testis-sparing surgery, TSS)被提出并探讨研究。

Richie等人于1984年率先施行了双侧睾丸肿瘤的“保留器官的肿瘤切除手术”(organ-sparingsurgery, OSS)[4]

随后的其他研究人员也进行了一系列探索。德国学者Weissbach等人于1995年进一步描述了在睾丸恶性肿瘤患者中施行保留睾丸的手术技术;科隆大学的Heidenreich带领“德国睾丸癌研究组(German Testicular Cancer Study Group, GTCSG)”也发表了一系列研究成果,并首次提出了TSS的适应症:

1.孤立睾丸肿瘤或双侧睾丸肿瘤;

2.术前血清LH和雄激素水平正常;

3.肿瘤直径小于2cm;

4.肿瘤未侵犯睾丸网;

5.病理活检明确切缘阴性;

6.术后辅助放疗以清除可能存在的阳性切缘和原位癌;

7.患者需具有极好的随访依从性。

目前,TSS作为处理双侧睾丸肿瘤和孤立睾丸肿瘤的一种治疗选择,已基本被肿瘤外科界所接受[5-8]

然而,TSS的适应症(off-labeluse)依旧是一个争议性话题。目前TSS的绝对适应证依旧局限于双侧睾丸肿瘤或孤立睾丸肿瘤切除,在大多数单侧发病的睾丸癌患者人群中并未获得更多的应用机会。

由于患者的生育需求、保留生殖器官完整的心理-社会需求等的存在,促使肿瘤外科医师对TSS绝对适应症外的应用表现出了一定的兴趣[9-11]

但是鉴于目前缺乏高质量的随机对照性研究作为证据支撑以及适应症外应用的伦理学障碍,现有的研究还无法给TSS在更大范围内的应用提供明确而乐观的支持。

  睾丸肿瘤保留睾丸术式的现状与可行性

结合本中心临床实践的回顾性研究,临床上需考虑TSS术式的病例并不少见。对患者临床情况的评估包括主诉、简要病史、隐睾和腮腺炎等相关既往史、体格检查、婚姻和生育状况等。

专科影像学评估包括:男性生殖系统超声,下腹部和盆腔CT或MRI增强;胸部X线平片对于怀疑远处转移的患者也有价值,根据胸部X线平片的结果决定是否需行胸部CT检查。

专科实验室检查包括:血清睾酮、甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)和乳酸脱氢酶(LDH)以及患者的最终病理学诊断等。

目前根治性睾丸切除术(radical orchiectomy, RO)仍为指南推荐的睾丸肿瘤治疗的的金标准,但是TSS在部分患者中仍有较大应用价值,主要是睾丸良性肿瘤、孤立睾丸或双侧睾丸癌、体积较小且术前雄激素和LH水平正常的患者。

这是由于双侧睾丸肿瘤和孤立睾丸肿瘤在采用根治性切除术后,将势必导致患者彻底丧失男性性腺,带来一系列健康相关生活质量问题[14-16]。目前的治疗共识中支持双侧睾丸肿瘤和孤立睾丸肿瘤患者中选择性地施行TSS术以尽可能地保留患者生殖器官和性激素分泌能力,保持男性性征和生育能力,避免术后不育和激素替代治疗等。

然而,对于那些体积较小的单发肿瘤,仍有部分患者可能被归入TSS的“相对适应症”之列。此时,对于手术方式的选择应极为谨慎,并严格遵循以下若干原则,从而做出充分符合医学伦理的治疗选择[12]

1.保证患者对现有指南建议的完全知晓;

2.对单发、小体积、疑似恶性的睾丸肿瘤患者,应充分告知其行TSS属于“适应症外应用”(off-label use);

3.确保患者充分理解TSS所带来的获益及风险。

根据Heidenreich在2012年对TSS手术流程的规范,术中还应在肿瘤摘除后对切缘进行活检,以除外可能存在的“曲细精管内生殖细胞瘤变”(intratubular germ cell neoplasia, ITGCN)[6]

此外,对于放疗、化疗、腹膜后淋巴结清扫等辅助治疗方式的选择,也应依据各版睾丸肿瘤规范化治疗指南施行[13]

睾丸肿瘤保留睾丸术式的得失之探讨

众所周知,睾丸癌是一种预后相当良好的恶性肿瘤。但是,睾丸恶性肿瘤尤其是睾丸生殖细胞肿瘤同时又具有病程进展快、易转移和复发的特性。

因此,为了获得更佳的肿瘤学预后,尽可能地避免疾病复发与转移,对睾丸肿瘤的手术治疗策略在传统意义上是偏向积极、甚至激进的。

这种激进体现在:

1.无论肿瘤大小、数量、浸润范围等具体情况,均予以根治性睾丸切除术为金标准的外科治疗术式;

2.在所有恶性肿瘤中,睾丸生殖细胞瘤是少有的几种建议早期行腹膜后淋巴结清扫的恶性肿瘤;

3.在所有恶性肿瘤中,睾丸生殖细胞瘤也是少有的几种能在复发后仍能通过进行所谓的“补救性手术”(salvage surgery)或“绝望手术”(desperation surgery)和大剂量化疗(high dose chemotherapy, HDCT)获益的肿瘤[7, 17-19]

所谓“绝望手术”指在部分NSGCT复发患者中,无论是否接受过一线或二线放化疗,且无论既往疗效如何,若术后发现肿瘤标志物升高,并检测到“局限的病灶”(包括原发灶、远处转移和淋巴结转移灶),均应积极实施手术切除,可使部分患者疾病进展延缓,生存获益。

此时结合考虑到睾丸是相对较小的器官、癌旁“正常”睾丸组织内ITGCN的高检出率以及大剂量放疗相关继发恶性肿瘤(secondary malignantneoplasms, SMN)的风险,大部分学者认为睾丸原发恶性肿瘤不宜行“保留器官的肿瘤切除术”的结论。

然而,根治性睾丸切除术作为睾丸癌手术治疗的基石却并非完美无缺。由于睾丸生殖细胞肿瘤对放化疗极度敏感,在相当一部分早期患者,手术联合放化疗可获得等同于治愈的临床疗效和接近正常人的预期寿命。此时,患者健康相关的生活质量必须被外科医师予以更多的关注和考量。

根治性睾丸切除术带来一系列负面影响包括:

1.导致不育,不育不仅是睾丸肿瘤治疗的后果,也可能是患者就诊时的主诉。据统计52%的GCT患者诊断时合并少精症,另有10%为无精症[20]。患者行根治性睾丸切除术后,由于同时接受辅助的放化疗等生殖毒性因素的影响,仅约一半患者能逐步恢复到正常精子水平[21];即便术前精液指标正常,接受化疗后2年、5年精子水平正常的比例也仅为50%和80%[22]。放疗后精液参数恢复正常水平也需要2-3年时间甚至更久[23]

2.性腺功能减退,单纯睾丸根治性切除术后性腺功能减退的发生率约10-20%,单纯一线化疗后发生率约20-25%[24, 25]。一般认为,放疗的生殖系统毒性大于化疗[26, 27],术后接受20Gy剂量放疗后高达40%的患者需补充雄激素替代治疗[28]

3.性器官缺失、不育和性腺功能减退导致的心理和社会问题,该问题在孤立睾丸肿瘤和双侧睾丸肿瘤患者显得尤为突出。

关于睾丸肿瘤患者行RO或TSS术后在随访期限内的肿瘤学与功能学预后,国外Borghesi M等人的研究结果初步表明TSS术在肿瘤学指标方面与传统术式相当,且对于术后生育能力保留相比传统术式具有一定的优势。

虽然该结论极大地支持了睾丸部分切除术的应用,但我们仍需客观清醒的认识到该结论本身的局限性。这是由于除了回顾性研究设计本身固有的偏倚外,本研究所示结果还受到如下混杂因素的影响:术后生育能力、患者是否处于合适的育龄以及是否具有较强的生育意愿等。

并且,由于睾丸生殖细胞肿瘤对放化疗及手术治疗的反应极为理想,短期的研究随访结果可能无法揭示肿瘤患者在更长时间内疾病复发、转移和癌症相关死亡的情况。尽管如此,对该队列的观察,尤其是对单侧肿瘤行TSS患者的描述与统计分析,依然能够在一定程度上揭示TSS这一术式在不同临床背景下的应用前景。

随着专科体检的普及,未成年患者、无症状、无体征的睾丸肿瘤检出率明显增高,改变了既往有关睾丸肿瘤病理类型和自然病程的认识。尤其对于体积较小的肿瘤和未成年患者的肿瘤,已经证实既往的结论明显高估了这部分肿瘤恶性病理类型的比例。对于未成年患者的治疗策略也不应与成人患者等同而论[29-31]

传统的根治性切除术在治疗某些睾丸肿瘤患者时所面临的矛盾与困境为TSS的应用带来了机遇。

在临床实践的观察中,有部分孤立睾丸肿瘤和双侧睾丸肿瘤患者,出于担心肿瘤复发、无明显生育意愿以及术前已有性腺功能减退等考虑,选择根治性肿瘤切除术;亦有部分患者因终生的性腺功能减退、生殖能力剥夺、不接受精子冻存、坚持自然受孕以及有强烈的保留性器官的心理需求等因素,在谨慎而充分的病情评估后,选择了TSS术。

但无论如何,适应症外应用TSS的患者的长期肿瘤学风险以及可能获得的功能学获益仍然有待前瞻性、长期随访、控制混杂因素的高质量大样本临床对照研究进一步证实。

总的来说,根据现有的研究结果以及临床实践经验,考虑到睾丸肿瘤是一种治疗效果相对较好的恶性肿瘤,并且睾丸根治性切除术后会带来生育问题、性腺功能减退问题以及睾丸根治性切除术后带来的社会心理问题,因此对于部分年轻的、有生育功能要求的、小体积的早期的睾丸肿瘤,其仍将是一种有价值的外科治疗方式。

[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2015. CACancer J Clin. 2015. 65: 5-29.

[2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer Statistics in China,2015. CA Cancer J Clin. 2016. 66: 115-132.

[3] Skakkebaek NE, Jørgensen N. Testicular dysgenesis andfertility. Andrologia. 2005. 37(6): 217-8.

[4] Richie JP. Bilateral testicular germ cell tumors: twenty-yearexperience at M. D. Anderson Cancer Center. J Urol. 2003. 169(6): 2421.

[5] Giannarini G, Dieckmann KP, Albers P, Heidenreich A, PizzocaroG. Organ-sparing surgery for adult testicular tumours: a systematic review ofthe literature. Eur Urol. 2010. 57(5): 780-90.

[6] Heidenreich A, Angerer-Shpilenya M. Organ-preserving surgeryfor testicular tumours. BJU Int. 2012. 109: 474-490.

[7] Heidenreich A, Thüer D, Polyakov S. Postchemotherapyretroperitoneal lymph node dissection in advanced germ cell tumours of thetestis. Eur Urol. 2008. 53(2): 260-72.

[8] Heidenreich A, Weissbach L, Höltl W, et al. Organ sparingsurgery for malignant germ cell tumor of the testis. J Urol. 2001. 166(6):2161-5.

[9] Keske M, Canda AE, Yalcin S, et al. Is testis-sparing surgerysafe in small testicular masses? Results of a multicentre study. Can Urol AssocJ. 2017. 11(3-4): E100-E104.

[10] Brunocilla E, Gentile G, Schiavina R, et al. Testis-sparingsurgery for the conservative management of small testicular masses: an update.Anticancer Res. 2013. 33(11): 5205-10.

[11] Shilo Y, Zisman A, Raz O, et al. Testicular sparing surgery forsmall masses. Urol Oncol. 2012. 30(2): 188-91.

[12] Lenk C, Duttge G. Ethical and legal framework and regulation foroff-label use: European perspective. Ther Clin Risk Manag. 2014. 10: 537-46.

[13] Motzer RJ, Agarwal N, Beard C, et al. NCCN clinical practiceguidelines in oncology: testicular cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2009. 7(6):672-93.

[14] Sabanegh ES, Ragheb AM. Male fertility after cancer. Urology.2009. 73(2): 225-31.

[15] Fosså SD, Opjordsmoen S, Haug E. Androgen replacement andquality of life in patients treated for bilateral testicular cancer. Eur JCancer. 1999. 35(8): 1220-5.

[16] Ferretti L, Sargos P, Gross-Goupil M, et al. Testicular-sparingsurgery for bilateral or monorchide testicular tumours: a multicenter study oflong-term oncological and functional results. BJU Int. 2014. 114(6): 860-4.

[17] Carver BS. Desperation Postchemotherapy Retroperitoneal LymphNode Dissection for Metastatic Germ Cell Tumors. Urol Clin North Am. 2015.42(3): 343-6.

[18] Nichols CR. Treatment of recurrent germ cell tumors. Semin SurgOncol. 1999. 17(4): 268-74.

[19] Allen JC, Kirschner A, Scarpato KR, Morgans AK. CurrentManagement of Refractory Germ Cell Tumors and Future Directions. Curr OncolRep. 2017. 19(2): 8.

[20] Williams DH, Karpman E, Sander JC, Spiess PE, Pisters LL,Lipshultz LI. Pretreatment semen parameters in men with cancer. J Urol. 2009.181(2): 736-40.

[21] Jacobsen KD, Theodorsen L, Fossa SD. Spermatogenesis afterunilateral orchiectomy for testicular cancer in patients following surveillancepolicy. J Urol. 2001. 165(1): 93-6.

[22] Feldman DR, Bosl GJ, Sheinfeld J, Motzer RJ. Medical treatmentof advanced testicular cancer. JAMA. 2008. 299(6): 672-84.

[23] Fosså SD, Dahl AA, Haaland CF. Health-related quality of life inpatients treated for testicular cancer. Curr Opin Urol. 1999. 9(5): 425-9.

[24] Lackner JE, Koller A, Schatzl G, Marberger M, Kratzik C.Androgen deficiency symptoms in testicular cancer survivors are associated withsexual problems but not with serum testosterone or therapy. Urology. 2009.74(4): 825-9.

[25] Nord C, Bjøro T, Ellingsen D, et al. Gonadal hormones inlong-term survivors 10 years after treatment for unilateral testicular cancer.Eur Urol. 2003. 44(3): 322-8.

[26] Huyghe E, Matsuda T, Daudin M, et al. Fertility after testicularcancer treatments: results of a large multicenter study. Cancer. 2004. 100(4):732-7.

[27] Brydøy M, Fosså SD, Klepp O, et al. Paternity followingtreatment for testicular cancer. J Natl Cancer Inst. 2005. 97(21): 1580-8.

[28] Petersen PM, Giwercman A, Daugaard G, et al. Effect of gradedtesticular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in-situ inthe testis. J Clin Oncol. 2002. 20(6): 1537-43.

[29] Ye YL, He QM, Zheng FF, Guo SJ, Zhou FJ, Qin ZK. Trends oftestis-sparing surgery for pediatric testicular tumors in South China. BMCSurg. 2017. 17(1): 31.

[30] Woo LL, Ross JH. The role of testis-sparing surgery in childrenand adolescents with testicular tumors. Urol Oncol. 2016. 34(2): 76-83.

[31] Pohl HG, Shukla AR, Metcalf PD, et al. Prepubertal testistumors: actual prevalence rate of histological types. J Urol. 2004. 172(6 Pt1): 2370-2.

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