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复发性自然流产夫妇的病因分析

中国生殖不孕不育网平台2018-12-01 10:39:12

摘要目的探讨复发性自然流产RSA的相关病因方法选择201412月至201511月于四川大学华西第二医院生殖内分泌科和遗传优生科就诊的212424RSA夫妇的临床病历资料为研究对象根据女方RSA发生次数将这212RSA 夫妇分为RSA157314RSA55110)。收集212RSA夫妇的年龄女方月经史生育史流产情况流产次数时间及清宫次数),以及双方家族史等基本资料RSA夫妇双方进行外周血染色体核型分析女方子宫超声检查内分泌功能检查免疫系统功能检查及女方弓形体病风疹巨细胞单纯疱疹病毒TORCH血清学定量检测以及男方精液常规检查等筛查RSA病因两组RSA夫妇的年龄等基本临床资料比较差异无统计学差异0.05)。本研究遵循的程序符合四川大学华西第二医院人体试验委员会所制定的伦理学标准得到该委员会批准结果本研究212424RSA夫妇中共计检出染色体异常者为37检出异常率为8.7%37424),其中女方染色体异常者为27男方异常者为10女方子宫解剖结构异常者为2310.8%23212),内分泌功能异常者为6028.2%60212),生殖道感染者为167.5%16212),免疫系统功能异常者为4420.7%44212)。男方精液数量或质量异常者为209.4%20212)。本研究212RSA夫妇中7635.8%76212上述因素均未见异常部分RSA夫妇同时合并上述多种因素异常两组RSA夫妇染色体异常检出率比较差异无统计学意义χ2=1.470=0.225),RSA组夫妇染色体易位核型检出率7.3%110显著高于RSA1.6%314),二者比较差异有统计学意义χ2=7.036=0.008)。RSA组女方子宫解剖结构异常检出率18.2%1055亦显著高于RSA 8.3%13157),二者比较差异有统计学意义χ2=4.129=0.042)。RSA组不明原因RSA夫妇所占比例21.8%1255显著低于RSA40.8%64157),二者比较差异亦有统计学意义χ2=6.358=0.012)。两组女方内分泌功能异常生殖道感染免疫系统功能异常及男方精液异常检出率比较差异均无统计意义0.05)。结论RSA病因复杂可由一种或多种因素联合所致主要表现为内分泌功能异常及免疫系统功能异常RSA患者中不明原因RSA所占比例仍较大有关RSA病因筛查手段仍有待进一步提高

关键词流产习惯性病因染色体障碍免疫不明原因

复发性自然流产recurrentspontaneousabortionRSA是指与同一性伴侣连续发生次于20孕周前妊娠物或胎儿丢失胎儿体重500g)。RSA在育龄夫妇中发生率为0.4% 1.0%占所有妊娠物丢失的15%20%RSA病因复杂目前已知导致RSA的病因包括免疫系统功能异常生殖道感染子宫解剖结构异常染色体异常内分泌功能异常及环境异常因素等部分RSA患者目前尚未发现明确致病因素为不明原因RSA患者本研究拟对212424RSA夫妇的致病因素进行分析为临床防治RSA提供参考依据现将研究结果报道如下

资料与方法

.研究对象

选择201412月至201511月于四川大学华西第二医院生殖内分泌科和遗传优生科就诊的212424RSA夫妇的临床病历资料为研究对象212424RSA夫妇的年龄为2043平均为29.2±4.4女方发生RSA平均为2.4±0.7继发性RSA夫妇为188.5%),原发性RSA 夫妇为19491.5%)。根据女方RSA发生次数212424RSA夫妇分为RSA157314RSA55110)。本研究纳入标准女方末次发生RSA时间与于本院就诊检查时间间隔个月以上者女方均于20孕周前发生RSA排除标准近亲婚配者具有家族性遗传疾病者凝血功能异常与肝肾功能不全者合并风湿性心脏病先天性心脏病冠心病心力衰竭原发性高血压疾病全身免疫系统疾病系统性红斑狼疮等及恶性肿瘤等疾病者两组RSA夫妇的年龄等基本资料比较差异无统计学差异0.05)。本研究遵循的程序符合四川大学华西第二医院人体试验委员会所制定的伦理学标准得到该委员会批准

.方法

..基本资料收集

收集212424RSA夫妇的年龄女方月经史生育史流产情况流产次数时间及清宫次数),以及双方家族史等基本资料

..复发性自然流产病因筛查

RSA夫妇均通过以下实验室检查进行RSA病因筛查RSA夫妇外周血染色体核型分析超声检查女方子宫有无畸形或器质性病理改变疑为宫腔黏连者进行宫腔镜检查女方内分泌功能检查于月经周期第天检测卵泡生成激素促黄体生成素雌二醇孕酮睾酮与泌乳素项基础性激素水平以及检测抗苗勒管激素anti-mullerianhormoneAMH与基础体温basalbodytemperatureBBT);超声监测女方排卵情况检测女方黄体中期血清孕酮水平女方甲状腺功能检查女方进行弓形体病风疹巨细胞单纯疱疹病毒TORCH血清学定量检测阴道分泌物衣原体与支原体检查女方免疫系统功能检查包括外周血抗心磷脂抗体anti-cardiolipinantibodyACL),抗精子抗体anti-spermantibodyASAb),抗子宫内膜抗体anti-endometrialantibodyEMAb),抗核抗体anti-nuclearantibodyANA),甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体thyroidperoxidasethyroglobulinantibodyTPOTgAb),以及人类白细胞抗原humanleukocyteantigenHLA男方精液常规检查

.统计学分析方法

采用Ssize软件对满足本研究统计检验的最小样本量进行估算本研究数据采用MicrosoftOfficeExcel2007软件进行处理采用SPSS21.0统计学软件进行统计学分析计数资料采用率表示两组计数资料比较采用χ检验0.05表示差异有统计学意义

结果

.复发性自然流产夫妇外周血染色体核型检测结果

本研究212424RSA夫妇共计检出染色体异常者为37检出异常率为8.7%37424)。其中女方染色体检出异常率为6.4%27424),包括染色体平衡易位者为染色体罗伯逊易位者为嵌合型染色体者为标记染色体增加者为染色体短臂缺失者为以及染色体多态性为11号染色体臂间倒位者为染色体次缢痕增加者为染色体随体增加者为)。男方染色体检出异常率为2.3%10424),包括染色体平衡易位者为嵌合型染色体者为染色体长臂缺失者为染色体单倍体为以及染色体多态性为号染色体臂间倒位者为染色体次缢痕增加者为)。本研究212424RSA夫妇中RSA夫妇男方与女方染色体多态性比为5∶11

.复发性自然流产夫妇中女方内分泌功能检查结果

本研究212424RAS夫妇中女方内分泌功能异常者为60 检出异常率为28.3%60212)。其中黄体功能不全黄体期11d黄体中期血清孕酮水平10ng者为13例因畸胎瘤剥除术后一侧卵巢萎缩另一侧卵巢功能减退导致黄体功能不全高泌乳素血症为多囊卵巢综合征polycysticovarysyndromePCOS14甲状腺功能减退症为亚临床甲状腺功能减退者为26甲状腺功能亢进者为合并型糖尿病者为

.复发性自然流产夫中妇女方免疫系统功能检查结果

本研究212424RAS夫妇中女方免疫系统功能异常者为44检出异常率为20.7%44212)。其中TPOTgAb阳性者为26ACL阳性者为14EMAb阳性者为12ASAb阳性者为ANA 阳性者为例患自身免疫性溃疡性结肠炎108RSA女方患者接受HLA检测的结果显示8.3%HLA阳性HLA阴性率达91.7%99108)。

.复发性自然流产夫中妇女方子宫超声检查结果

本研究212424RAS夫妇中女方子宫解剖结构异常者为23检出异常率为10.8%23212)。其中子宫肌瘤为子宫内膜息肉为子宫内膜异位症为纵隔子宫者为宫腔黏连者为12双宫颈者为残角单角子宫者为

.复发性自然流产夫妇中女方生殖道感染检查结果

本研究212424RAS夫妇中女方生殖道感染者为16感染率为7.5%16212)。其中支原体感染者为12RUV 感染者为HSV感染者为HSVIgM假阳性者为18假阳性率为8.5%18212)。

.复发性自然流产夫妇中男方精液常规检查结果

本研究212RAS夫妇中男方精液异常者为20异常率9.4%20212)。其中畸形精子症为10弱精症为少精症为

.不明原因复发性自然流产

本研究212 424RAS 夫妇中76 35.8%RSA夫妇上述检查结果均为正常未检出明确致病因素

.两组夫妇复发性自然流产病因检出率比较

两组RSA夫妇染色体异常率比较差异无统计学意义χ2=1.470=0.225),RSA组夫妇染色体易位核型检出率较RSA组显著升高二者比较差异有统计学意义χ2=7.036=0.008)。RSA 组女方子宫解剖结构异常检出率显著高于与RSA二者比较差异亦有统计学意义χ2=4.129=0.042)。RSA组不明原因RSA夫妇所占比例显著低于RSA二者比较差异亦有统计学意义χ2=6.358=0.012)。两组女方内分泌功能异常生殖道感染免疫系统功能异常及男方精液异常检出率比较差异均无统计意义0.05)。两组夫妇RSA 病因检出率比较见表

讨论

.染色体异常

染色体异常包括染色体易位嵌合体缺失及染色体多态性染色体次缢痕增加臂间到位随体增加或减少等)。本研究结果显示212424RSA夫妇染色体异常率为8.7%37424),与陈美佳等研究一致本研究RSA夫妇染色体异常中染色体易位核型染色体平衡易位与罗伯逊易位所占比例最高35.1%1337),染色体易位核型男女比为12夫妇任何一方为非同源罗伯逊易位携带者生育染色体正常核型儿的几率为任何一方为相互易位携带者生育染色体正常核型儿的几率为18越来越多研究结果认为染色体多态性与RSA关系密切Akba爧等研究RSA夫妇染色体异常情况的结果显示男方染色体多态性检出率约为女方的11.3%5.4%)。而本研究结果显示RSA 夫妇中女方染色体多态性检出率为男方的2.211∶5),这可能与本研究RSA夫妇中女方号染色体臂间倒位检出率较高有关号染色体pter-q12节段存在松弛素基因松弛素不仅与妊娠有关在调节胎儿发育中亦起着重要作用本研究212424RSA夫妇染色体多态性中号染色体臂间倒位最为常见共计102.4%10424)。染色体多态性可能通过影响同源染色体配对细胞有丝和减数分裂导致细胞减数分裂过程中异常配子和胚胎非整倍体形成进而导致流产死胎等不良妊娠结局本研究RSA组与RSA 组夫妇染色体异常检出率比较差异无统计学意义χ2=1.470=0.225),RSA 组夫妇染色体易位核型检出率较RSA 组显著升高二者比较差异有统计学意义7.3%1.6%χ2=7.036=0.008),提示女方RSA发生次数越多夫妇双方染色体异常检出率可能越高

.内分泌功能异常

本研究结果表明212424RSA夫妇中女方内分泌功能异常率为28.3%60212),包括14PCOS患者PCOS患者的典型临床特征为排卵障碍高雄激素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗及高同型半胱氨酸易引起血糖血脂等代谢障碍文献报道40% PCOS患者会发生自然流产本研究212424RSA夫妇中女方35岁者为15其中黄体功能不全者为13高龄35妇女因卵巢储备功能下降超声检查结果示窦卵泡数目早卵泡期FSH 水平10UAMH水平1.12ng),卵泡质量和数量下降导致黄体功能不全和染色体异常率增加进而RSA发生率亦增加本研究中RSA女方患者因畸胎瘤剥除术后一侧卵巢萎缩另一侧卵巢功能减退导致黄体功能不全高泌乳素血症可抑制下丘脑垂体性腺轴功能影响卵泡发育排卵从而导致黄体功能不全本研究212424RSA夫妇女方内分泌功能异常中亚临床甲状腺功能减退最多26而妊娠期甲状腺功能异常可导致子痫前期RSA及死胎等风险增加内分泌功能异常导致的RSA经过及时有效治疗后患者预后较好妊娠成功率可达90%以上

.免疫系统功能异常

近年临床对免疫系统功能异常导致的RSA越来越受到重视本研究212424RAS夫妇

女方免疫系统功能异常者为44检出异常率为20.7%44212),其中TPOTgAb阳性在免疫系统功能异常者中所占比例最高59.1%2644)。40%甲状腺自身免疫性疾病患者体内毒性自然杀伤细胞数量增加并且毒性较高可影响子宫对母胎免疫耐受的维持与不孕及RSA 相关Mehran等研究报道合并甲状腺自身免疫疾病的RSA患者中TPO 抗体阳性率较高17%33%其流产率较健康高龄女性增加约本研究212424RAS夫妇中女方ACL阳性者为14占免疫系统功能异常的31.8%1444)。ACL导致RSA的机制可能为ACL通过影响合体滋养层细胞形成导致胚胎发育不良ACL还可通过促进微血栓形成导致胎盘供血不足既而诱发RSAASAbEMAb可通过激活补体产生炎症反应及免疫攻击进而干扰受精卵发育导致早期流产HLA可参与母胎界面的免疫活化和耐受平衡调控HLA-G通过与多种免疫细胞互相作用减弱免疫反应并在免疫耐受中发挥作用对胚胎及胎儿的生长发育起着至关重要的作用本研究212424RSA夫妇中108RSA女方患者接受HLA检测的结果显示HLA阴性率达91.7%99108)。对于HLA 阴性RSA 患者是否接受淋巴免疫治疗目前尚存争议

.生殖道感染

4% RSA是由生殖道感染所致生殖道感染病原体包括衣原体支原体弓形体病与风疹巨细胞及单纯病疹病毒等此类病原体可经生殖道上行感染或血行感染导致RSA本研究212424

RAS夫妇中女方生殖道感染者为16感染率为7.5%16212),以支原体感染率最高HSVIgM 假阳性率亦较高8.5%18212)。目前生殖道感染病原体导致RSA的发病机制尚未明确生殖道感染与RSA的相关性亦缺乏证据支持

.子宫解剖结构异常

本研究212424RAS夫妇中女方子宫解剖结构异常者为23 异常率为10.8%23212)。子宫纵隔子宫内膜息肉及子宫肌瘤等可通过改变宫腔正常结构和局部环境使胚胎着床面积和子宫内膜血流减少血流阻力增加进而影响胚胎着床及胎儿生长发育子宫腺肌症可通过释放炎症介质刺激胚胎局部以及通过产生前列腺素刺激子宫收缩从而导致流产多次人工流产亦可导致子宫内膜基质受损失去再生能力导致子宫内膜黏连或纤维化严重者称为Asherman综合)、子宫内膜对卵巢激素刺激不敏感子宫内膜增殖和分泌不良以及胚胎种植及发育受限等进而导RSA

.男性精液异常

胚胎的50%染色体由精子提供本研究212424RAS夫妇中男方精液异常者为20其中畸形精子症为10弱精症为少精症为研究报道少精症弱精症和畸形精子症患者非整倍体精子发生率增加22-23]。Fes′kov等研究表明少精症患者非整倍体精子发生率较弱精症与畸形精子症患者更高Mehdi等报道严重畸形精子症异常精子率80%非整倍体精子发生率增加特别是大头精子发生率更高不同精子畸形类型对胚胎染色体非整倍体形成及RSA发生的影响仍有待进一步深入研究证实

.不明原因

本研究中不明原因RSA夫妇所占比例为35.8%76212),由于目前检测手段有限尚未明确其具体致病因素可能为环境异常相关分子水平基因多态性等异常精神紧张亚临床感染因素及其他免疫因素等所致

综上所述RSA病因复杂可能为一种或多种因素联合所致目前由于RSA病因筛查手段有限仍存在部分不明原因RSA对于染色体平衡易位RSA患者应积极寻求体外受精胚胎移植invitrofertilizationandembryotransferIVF助孕对于子宫解剖结构异常导致RSA的患者应及时考虑手术治疗内分泌功能异常或生殖道感染导致RSA的患者经相应治疗后预后较好妊娠成功率较高由于免疫系统功能异常导致的RSA为目前本领域研究热点之一RSA发病的免疫机制复杂迄今尚未明确尚需进一步深入研究证实

 

参考文献(略)

 

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