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MTHFR多态性可能是无精子症或严重低精子症患者的遗传风险因素

百傲科技2019-01-09 08:06:27

医院:四川华西医学院遗传学系,国家重点实验室

目的:

分析了355例无精子症或重度低精子症男性不育患者(其中特发性无精子症228例,年龄在25〜38岁的严重低精子症精子数,精液计数<5×106 / mL)亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFRC677T单核苷酸多态性(SNP)的分布情况,以252例可育的中国男性为对照,探讨MTHFR多态性与男性不育之间的相关性。

方法:

纳入来自四川大学华西医学院泌尿外科200111月至20051月的355例男性不育患者。专家考察后,排除了睾丸炎史,睾丸异常,输精管畸形和输精管阻塞。然后染色体G结合和相应的分子分析排除Y染色体上无精子因子区域染色体异常和微缺失的患者。根据世界卫生组织的指导方针,所有患者至少进行两次精液分析,经过3-5天的禁欲戒断。对照组由25226岁至51岁的正常精子症证实可育的男子组成。

检测所有纳入人群的MTHFR基因用于后续研究。通过计数计算患者和对照组的等位基因和基因型频率。使用优势比(OR)的X2检验评估组间C667T位点等位基因和基因型频率的差异。采用单因素方差分析(ANOVA)评估对照组不同基因型组之间平均精子数的差异。

结果:

不育患者的T等位基因的频率(40.9vs30.4%,P=0.002OR=1.58)和纯合子突变体(TT)(18.3vs11.5%,P=0.023OR=1.72)以及T等位基因携带者(TT + CT)(63.4vs49.2%,P = 0.0005OR=1.79)均高于对照组。

将患者分类为无精症和严重的低精子症患者之后,无精症患者的等位基因T,突变纯合子和等位基因T携带者的频率仍然高于对照组。同时,观察到严重低产精子症患者与对照组之间等位基因T,杂合子和等位基因T携带者频率差异的显着性差异。

基因型的分布遵循Hardy-Weinberg平衡。分析了基因多态性与精子数量之间的可能关联。 3个基因型组间平均精子数没有显着性差异(P> 0.05),但基因型TT的平均精子数量略低于CC基因型(没有列出)。

结论:

研究结果表明,MTHFR基因中C677T多态性与男性不育症存在明显相关性,表明MTHFR多态性可能是中国男性不孕症的遗传风险因素。

总结:

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢中关键的酶之一,具有多种细胞功能。该酶可以将5-10-亚甲基四氢叶酸转化为其生物活性形式的5-甲基四氢叶酸,然后后者将其甲基用于将半胱氨酸转化为甲硫氨酸。随后,甲硫氨酸提供甲基用于形成S-腺苷甲硫氨酸,作为DNA和蛋白质的甲基化供体,而DNA甲基化对精子形成至关重要。

由于亚甲基四氢叶酸还原酶的热不稳定形式,杂合子(CT)中酶活下降约35%,突变体纯合子(TT)中酶活下降70%。MTHFR基因多态性有几种可能的机制可能会解释男性不育风险的增加。首先,精子发生是一个复杂的过程,涉及高度调节的许多基因的表达,DNA甲基化对于这种表达是必不可少的。事实上,DNA的低甲基化会导致生殖细胞无法正常的分化为精母细胞和导致精子数量的减少。与基因型CC相比,基因型TT的人群会出现甲基化降低。第二,MTHFR基因中的C677T突变可能导致低叶酸状态的高同型半胱氨酸血症,高同型半胱氨酸水平可诱导引起DNA损伤的自身氧化,除了会损伤DNA,氧化应激也可能损害细胞膜。最后,MTHFR基因中的C677T突变可能导致高脂蛋白血症,并增加血管疾病的风险。在具有高同型半胱氨酸血症的受试者中,早期动脉粥样硬化血管改变可导致睾丸动脉血流减少和精子发生的损伤。

本研究发现MTHFR基因中的C677T SNP 与无精症和严重的男性不育症之间存在相关性,表明这种突变可能是中国男性不育症的遗传风险因素。

文献来源:

Single nucleotide polymorphism C677T in the methylenete-trahydrofolate reductase gene might be a genetic risk factor for infertility for Chinese men with azoospermia or severe oligo-zoospermia.Asian J Androl 2007; 9 (1): 57–62.



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