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促排卵技术及并发症的防治

陈建明精准保胎2018-11-07 14:01:54

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促排卵技术及并发症的防治


摘自陈建明教授主编《实用不孕不育诊断与治疗》

作者:陈建明

编辑:黄胜春

卵巢刺激是调节卵巢功能主要手段,目前已经成为不孕症治疗的重要组成部分。根据不孕症的类型及治疗的目的,卵巢刺激分为两种类型:诱发排卵和控制性超排卵,两者在用药和治疗方案上有相似之处,可将二者统称为促排卵技术。

控制性超排卵(COH):又称超排卵或控制性卵巢刺激,是指用促排卵药物在可控制的范围内刺激多个卵泡发育并成熟,增加妊娠机会,其对象常具有正常的排卵功能。主要应用于体外受精(IVF/ICSI-ET)、子宫腔内人工授精(IUI),也可以应用于有适应症的排卵障碍患者。


   

 第一节  诱发排卵

  

诱发排卵(IO):指采用药物和手术的方法诱导卵巢的排卵功能,一般以诱导单个卵泡生长发育、成熟和排卵为目的,主要应用于有排卵功能障碍的患者。临床常用以下药物诱发排卵。

一、枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate,CC,克罗米酚,氯底酚胺,舒经芬)

CC于1956年首次人工合成,1960年开始在临床应用,由于其价格低廉,口服方便、促排卵效果明显、副作用少、使用安全、目前仍然为应用最广泛的促排卵药。

作用机制 

 CC是一种三苯乙烯衍生物,具有抗E与微弱E的双重活性,但一般情况下其仅仅发挥雌激素拮抗剂或抗雌激素作用,以抗雌激素作用为主,其弱雌激素作用仅仅在内源性雌激素水平非常低的时候才表现出来。一方面,CC作为抗E可直接作用于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元,通过抑制内源性E对下丘脑的负反馈作用,间接促进GnRH的释放,GnRH分泌进入垂体门脉系统,刺激垂体卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的分泌,兴奋卵巢的活性,促进卵泡的生长、发育、成熟和排卵。另一方面,CC的弱E活性,可直接作用于垂体和卵巢,提高其敏感性和反应性,增加性激素的合成和分泌,促进E2的正反馈效应,诱发垂体LH峰而促发排卵。

CC无孕激素、糖皮质激素、雄激素及抗雄激素作用,对肾上腺及甲状腺功能无影响,至今为止仍为临床上首选的诱发排卵药物。

适应证  

CC发挥作用有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴(H-P-O)正负反馈机制的完整性,因而必须在体内有一定内源性E水平的作用下才能发挥促排卵作用,如有月经周期、血E2不<40pg/ml、对黄体酮撤退性试验阳性的患者诱发排卵有效。

1.排卵障碍(下丘脑、垂体性等)。

2.黄体功能不全。

3.因下丘脑功能失调、口服避孕药等原因引起的继发性闭经。

4.无排卵性功能失调性子宫出血,特别是生育期女性。

5.多囊卵巢综合征。

6.高泌乳素血症用溴隐亭治疗后仍无排卵。

7.助孕技术中为获得更多的卵细胞,与其他药物联合应用诱发超排卵。

8.治疗男性少精子症。

用药时机、方法  

1.方法  月经周期或撤退性出血第2~5天开始,每天50mg,共5天。如果卵巢内没有优势卵泡,且排除了子宫内膜病变,在卵泡期的任何时间可作为用药的开始时间。闭经的患者在排除了妊娠即可开始用药。

服CC后,当B超下优势卵泡直径≥18~20mm或E2≥300pg/ml,注射HCG5000~10 000IU,注射后32~36h排卵。

CC治疗周期中,排卵前LH峰出现于末次口服CC后的5~10天。如无B超测排卵条件,应指导患者于停药5天后的一周内隔日性交。

第2日开始口服CC是打开FSH窗口期的最佳时机,并对募集和挑选卵泡诱导适当的激素变化,所引起的FSH增加更接近卵泡募集和挑选的正常需要量而效果更佳。

选择月经周期第几天服药,主要取决于患者自然周期的长短,目标是保证最后1片药物与排卵至少间隔6天,这是为了避免CC的抗雌激素效应带来的负面影响。因此,月经周期≤28天的患者月经第2~3天开始服药,而月经周期≥30天的患者月经第5天开始服药。

CC促排卵妊娠后不用像促性腺激素(Gn)促排卵妊娠后需要额外的补充黄体酮。因为在CC促排卵后妊娠的头3个月,血清孕酮浓度约为自然妊娠的2~3倍,E2水平上升约66%,这种水平可维持到排卵后11周,随后激素水平逐渐下降,但依然维持高于自然妊娠的状态直至妊娠16周。

2.CC剂量递增  若连用2~3个周期CC卵泡发育不良,按每次50mg方式逐次增加CC用量;一旦达到排卵剂量无须再进一步加量,加量反而会凸显其抗雌激素的副作用,并且妊娠率并无明显升高。有效排卵剂量可连用4~6个周期,每天最大剂量不宜超过150~250mg。

3.避孕药预治疗  对CC治疗效差或月经异常的患者,在促排卵前口服避孕药预治疗2个周期,可有效抑制血LH和雄激素水平,月经恢复正常。既往有CC抵抗的无排卵患者预治疗后排卵率超过70%,累计妊娠率达50%以上。

4.CC无效  若应用CC有优势卵泡发育成熟并排卵,但应用3~4个周期仍未妊娠则视为CC无效,应进一步检查,排除其他引起不育的原因。

5.CC抵抗  若每天口服CC150~250mg,连续3个周期无卵泡生长发育,或达不到主卵泡,可诊断为CC抵抗或CC耐药,建议选择二线促排卵方法。

6.CC黄体期用药  据Ahmed研究报道,CC黄体期用药同月经第3天开始用药相比,黄体期(治疗前一周期口服安宫黄体酮,在停用安宫黄体酮次日口服CC100mg/d,共5天)用药组排卵率较高(59.1%比51.9%),总卵泡数、≥14mm以及≥18mm的卵泡数明显增多,HCG日子宫内膜厚度显著增加(9.1±0.23mm比8.2±0.60mm),妊娠率高(20.9%比15.7%),流产率相似。这项研究提示,早用CC可使更多卵泡发育,对子宫内膜影响小。因此,CC的最佳启动时机尚需要进一步研究。

治疗效果

 排卵率60%~90%,平均70%,妊娠率11%~65%,平均40%。每个诱发排卵周期妊娠率可达35%~65%,与正常妇女自然周期妊娠率相似。

CC治疗的排卵率高而妊娠率低,与氯米芬拮抗雌激素对子宫内膜和宫颈的作用有关,并与患者存在其他不孕原因及缺乏持续性治疗有关。在使用CC过程中,出现卵泡期LH作用过强和LH峰的提前出现,以及卵泡局部雄激素水平过高,影响了卵泡发育和卵细胞成熟及质量,从而降低受精能力和干扰着床,并可引起黄体功能不全(LPD)和未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)等。

并发症及副作用

1.多胎妊娠率  CC治疗后多胎妊娠率为5%~10%,其中双胎占95%,3胎妊娠和4胎妊娠分别为3.5%和1.5%。尽管发生高序多胎妊娠的概率较低,但是在临床应用中也应加以警惕。

2.流产率  约为10%~15%。

3.副反应  约10%出现头痛、头晕、燥热及潮红;卵巢增大14%,腹部不适7.4%,其他有恶心、乳房不适,脱发及视物模糊等。不适反应一般于停药后数天及数周可消失,并不产生永久性损害。上述副作用与剂量大小有关,故宜从低剂量开始。

4.卵巢过度刺激综合征(OHSS)  单独应用很少发生。

5.对宫颈粘液及子宫内膜的影响  由于CC的抗雌激素作用,可以影响宫颈粘液性能,有15%~25%患者排卵前宫颈粘液的羊齿状结晶消失,粘液量少而粘稠,干扰精子穿行宫颈,还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育,不利于胚胎着床。

6.其他  先天性畸形发病率及围产儿存活率与自然妊娠者相近。

联合用药

1.CC+E  对E水平低下,宫颈粘液性能不良者,可在应用CC的同时,加用补佳乐1~2mg/d,连用7~9天。对卵泡发育与子宫内膜厚度不一致,如卵泡直径大于14mm时子宫内膜厚度<6mm,可加用补佳乐6~10mg/d,以刺激子宫内膜生长(卵泡成熟时正常子宫内膜厚度9~14mm妊娠率高)。在COH周期,黄体后期不仅孕酮水平下降,E2水平也下降,排卵后继续口服补佳乐4~6mg/d,有助于提高妊娠率。

2.CC+DXM  多毛症及高雄激素血症患者对单纯CC治疗一般无效,可于月经第1天开始直到排卵后第6天,每日睡前服DXM0.5㎎,或月经第5~14日间,每日用DXM0.5㎎,以抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的夜间脉冲式分泌,降低肾上腺的雄激素水平,使卵泡微环境的雄激素水平下降,促进卵泡对Gn的反应性。一旦妊娠立即停药。

3.CC+HCG  适用于单用CC后卵泡发育良好,但不能自发排卵者。一般于停用CC后第4日起,阴超监测卵泡发育并观察宫颈粘液,待卵泡直径>18~20mm,肌内注射HCG5000~10 000IU,注射后约36小时左右排卵。排卵后第3日开始每2~3日肌注HCG2000IU,共3~5次,可以预防黄体功能不全,减少妊娠早期流产。但由于HCG的半衰期长影响妊娠试验结果,故须于末次注射8~12天以后才能做尿妊娠试验。

4.CC+溴隐亭  主要用于高PRL血症或垂体微腺瘤引起的无排卵。这类病人血PRL均高于正常,通常在溴隐亭治疗后可以有排卵。若无排卵,同时加用CC诱发排卵。

使用方法:服溴隐亭同时在月经第2~5天开始加用CC50mg/d,必要时可增加CC用量,若无效时才改用HMG.。卵泡成熟时注射HCG。虽然无证据表明溴隐亭对胎儿有害,但确诊妊娠后仍应立即停药。

5.CC+HMG/FSH+HCG  单用HMG用量大、费用高,易发生OHSS及多胎妊娠,联合应用CC,可明显降低HMG/FSH用量及并发症的发生。一般于月经第2~5天开始每日口服CC100mg,共5天,停药第2天开始每日肌注HMG/FSH75IU~150IU,并严密监测治疗效果以调整HMG/FSH剂量。当宫颈粘液评分>8分,单个卵泡直径≥18mm,停用HMG,肌注HCG5000~10 000IU。排卵多发生于注射HCG后36~48h,嘱患者注射HCG后第2、3日同房。此方案可减少50%的HMG/FSH用量,而妊娠率无明显差异,但不能完全避免OHSS及多胎妊娠。

6.CC+二甲双胍  胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的常见特征,是导致高雄和慢性无排卵的主要原因。PCOS无排卵不孕合并高胰岛素血症更易发生CC抵抗。使用胰岛素增敏剂可以降低PCOS患者高胰岛素血症对于排卵的影响,增加了对CC的敏感型。胰岛素增敏剂主要是双胍类降糖药二甲双胍和噻唑烷二酮类降糖药罗格列酮和匹格列酮,前者是FDA批准的B类药,孕期应用也是安全的,而后两者属C类药,动物实验有致畸性。

二甲双胍有助于减轻体重并降低空腹血清胰岛素水平,它通过增加外周组织对胰岛素的敏感性,并抑制肝糖原合成,增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用的双重作用,降低血清胰岛素水平,改善胰岛素抵抗,进而治疗PCOS患者的高雄激素血症。CC+二甲双胍与单用CC相比,排卵率增高4.41倍,妊娠率增高4.4倍;联合应用二甲双胍或匹格列酮有助于PCOS患者恢复正常月经周期并改善其体内激素和代谢水平,二甲双胍还会减少早期流产率及孕期糖尿病的发生。孕期使用二甲双胍是安全的,而罗格列酮、匹格列酮在确定妊娠后就应停用。

常用剂量:二甲双胍500mg/日,逐渐增加至1500mg/日,连续治疗3~6个月。

7.CC+阿司匹林  CC诱导排卵后不仅可直接影响子宫内膜(EM)的发育,而且还可通过减少子宫的血液供应,继而影响EM发育,导致囊胚种植时不良的EM容受状态而使妊娠率低下。

CC促排卵同时用小剂量阿斯匹林,可明显增加增生期子宫血液供应,能改善EM发育,EM明显增厚。其腺体面积、腺腔周长、间质面积和腺/间比值均增大,分泌晚期ER(雌激素受体)和PR(孕激素受体)合成也有所增加。可改善CC促排卵治疗时引起的EM发育不良,但不能改善促排卵治疗时CC内源激素紊乱状态。但近年来的Meta分析对其有效性产生质疑。一项对114例应用阿司匹林治疗子宫内膜薄的IUI妇女的研究(对照组122例),发现低剂量阿司匹林并不增加这些患者的子宫内膜厚度及子宫、卵巢的血流阻力,但阿司匹林治疗后妊娠率提高。

用法:月经第1~20天口服阿斯匹林50~75mg/d,月经2~5天开始口服CC。


二、他莫昔芬(tamoxifen,TMX)

作用机制  


TMX与CC一样是选择性雌激素受体抑制剂,其结构上、药理上与CC类似。其诱发排卵的排卵率和妊娠率与CC无明显差别,用药时间及用药时限与CC相同,治疗黄体功能不足(LPD)的作用及效果也与CC相近。他莫昔芬诱导排卵时,子宫内膜的变化和宫颈粘液的不良变化较少。使用CC诱发排卵出现不良反应时,尤其是子宫内膜影响显著的病人,可尝试使用他莫昔芬。

用法及效果  

月经第2~5天开始,每天口服TMX20~40mg,qd或bid,共5天。用药过程中需用B超监测卵泡的发育,当优势卵泡直径>18~20mm,注射HCG5000~10 000IU,注射后32~36h排卵。排卵率60%~80%,妊娠率10%~56%,不增加流产率。

副作用 

经量减少、粉刺、体重增加、潮热、头晕、头痛等,OHSS少见。


三、来曲唑(letrozole,LET

促排卵在不孕症中占有重要地位。在过去的四十多年中,CC一直是WHOⅡ型无排卵患者最常用的一线促排卵药物。CC促排卵虽然有较高的排卵率,但妊娠率并不理想,有排卵患者中仅有不足50%的患者妊娠。1997年有学者将来曲唑用于动物促排卵研究,2000年Mitwally等首次将其应用于人的促排卵治疗,并取得良好的效果。

作用机理  

来曲唑是一种非类固醇类高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂,一种新型的诱发排卵药物。其诱发排卵的机制目前尚未十分明确,可能在中枢和外周部位发挥作用。

1.中枢性作用  芳香化酶抑制剂可通过抑制芳香化酶的作用,阻断雄激素如雄烯二酮(A)和睾酮(T)向雌酮(E1)和E2转换,使体内雌激素降低,阻断其对下丘脑和垂体的负反馈作用,使垂体Gn分泌增加,从而促进卵泡的发育和排卵。

2.外周性作用  通过抑制芳香化酶活性,在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化,导致卵巢内雄激素短暂蓄积,蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及其他自分泌和旁分泌因子的表达,提高卵巢对激素的反应性。在哺乳动物体内睾酮还可加强卵泡内卵泡刺激素FSH受体的表达,扩大FSH效应,促进卵泡早期发育,从而起到促排卵的作用。

来曲唑半衰期短(48h),不占据雌激素受体,因此,多诱导单个卵泡发育,且没有外周抗雌激素作用,不具有CC的抗雌激素效应,2.5~5mg/d对子宫内膜无影响,剂量增加可能会引起芳香化酶的持续抑制,引起雌激素水平过低而不能在排卵时维持足够的内膜厚度。对于CC抵抗或CC促排卵周期中EM薄的PCOS患者可选择来曲唑促排卵。

用药方法  

月经周期2~5天开始口服,2.5mg~5mg/d,连续5天;也有报道每天应用7.5mg,连续应用5天或单次应用20mg,取得较好的促排卵效果。有研究显示,对CC抵抗的PCOS患者,每天2.5mg,连续10天,成熟卵泡数和周期妊娠率均显著高于5天服药组,延长使用来曲唑的时间可以提高妊娠率。

来曲唑与Gn联合应用时,二者应序贯使用。停用来曲唑次日开始注射Gn。

用药过程中需用B超监测卵泡的发育,当优势卵泡直径>18~20mm后,注射HCG5000~10 000IU,注射后32~36h排卵。

不良反应和并发症  

来曲唑的诱发排卵剂量小,不良反应少见,耐受性好。长期大剂量服用后可能出现中度的潮红、恶心、疲劳、体重减轻、失眠等,这主要与服药后体内雌激素水平降低有关。其致畸作用有待观察。2006年对911例新生儿的一项研究表明,与CC比较,来曲唑并不增加先天性畸形的发生率。由于芳香化酶抑制剂的半衰期较短(45h),且通常在卵泡早期给药(月经周期的第3~7天),使得药物在受精和着床前药物就已经从体内清除干净,因此从生物学角度出发,这些药物在早卵泡期应用没有致畸作用。但是,CC和芳香化酶抑制剂都不应该用于已妊娠的妇女,因此,在应用来曲唑促排卵前,应首先除外妊娠。

 四

治疗效果

1.来曲唑组排卵率(84.3%)和周期妊娠率(20%)与CC组(86%、14.7%)相似。

2.来曲唑组单个优势卵泡发生率为80.9%,CC组为61%。

3.来曲唑组注射HCG日EM的厚度为0.99cm,显著高于CC组的0.82cm。来曲唑组EM的厚度与自然周期没有差异,表明来曲唑不抑制EM的发育。

来曲唑用于促排卵治疗的主要优点是促使单个卵泡发育,其机制是芳香化酶抑制剂并不拮抗下丘脑的雌激素受体,因此中枢的反馈机制并未受到影响。卵泡开始生长后,随着雌激素水平的升高,正常的负反馈链可以限制FSH的反应,导致小卵泡闭锁,最终导致单个卵泡生长。

来曲唑是有效的促排卵药物,但由于适应症是绝经后妇女的乳腺癌治疗,在促排卵方面尚缺乏规范的用药方案,因此需要大量临床研究和数据来确定芳香化酶抑制剂用于促排卵的方法、结果和有无不良的后果。能否作为一线促排卵药物,仍有待于进一步的大样本证实。


 四、促性腺激素(Gn)

种类及其理化特性

1.绝经期促性腺激素(HMG)  由绝经后妇女尿中提取。1959年以色列人率先应用于临床诱发排卵并获妊娠足月分娩。80年代国内开始生产和应用。每支HMG含FSH及LH各75IU。

2.促卵泡素(FSH)  HMG中所含LH对诱发超排卵不利,进行纯化后每支含FSH75IU,LH<1IU,临床上应用的有以下几种。

⑴尿卵泡刺激素(u-FSH):国内由丽珠公司和马鞍山松原公司生产,LH<1IU,肌内注射。

⑵基因重组人类卵泡刺激素-α(rFSH-α):近年来,通过基因重组工程已获得超纯化FSH,商品名为果纳芬®(Gonal-F®),由瑞士雪兰诺公司生产,是第一个通过欧洲药品管理局批准上市的药品。果纳芬更进一步降低了LH的含量,每支含FSH75IU,LH<0.001IU,且不含其他蛋白质,可皮下注射。

⑶基因重组人类卵泡刺激素-β(rFSH-β):商品名为普丽生®(Puregon®),由荷兰欧家农公司生产,是第二个通过欧洲药品管理局批准上市的药品,生产过程基本与果纳芬®类似,但尚未采用质量标称方法标称药物的生物活性。

3.绒毛膜促性腺激素(HCG)  其化学结构及生物学活性与LH类似,因此,直到今天,当外源性Gn刺激周期中卵泡一旦发育成熟即用HCG激发LH峰。尽管HCG也是由妊娠期尿液和胎盘中提取,但仍被广泛应用。HCG在体内第一半衰期为5~6h,第二半衰期为23.9h,故一次注射HCG10 000IU可产生相当于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能,且作用持久,有助于支持黄体功能。

2001年基因重组的HCG(rHCG)首先在美国面世,其生产技术与重组FSH类似,以后迅速被广泛应用。250μg的rHCG相当于5000~10 000IU尿源HCG。

欧洲在2000年批准使用基因重组的LH(rLH)。rLH理化性质、免疫性和生物活性均与人垂体LH相似。 

这些基因重组的Gn使医生能根据不同患者的需要选择不同的卵巢刺激药物,以获得高质量的卵子及较高的妊娠率。

作用机制

 Gn能启动卵泡的募集、选择、优势化及成熟,并可促进性激素合成。在卵泡的生长发育、成熟过程中,FSH和LH各自发挥自己的功能,但又呈协同作用。FSH主要在卵泡的募集、选择和优势化过程中发挥重要作用;诱发排卵的实质是使血清FSH达到卵泡发育的FSH阈值,促使卵泡生长发育、成熟和排卵。而LH主要在卵泡的优势化、成熟和排卵过程中发挥重要作用。HCG具有LH的生物活性,一次大剂量用药可促发卵泡成熟及排卵,并可支持黄体功能。在使用HMG/ FSH诱发卵泡发育成熟后,HCG可促进排卵。

1.FSH阈值理论  当FSH达到一定水平时,才能启动卵泡的生长发育,若达不到该水平,则卵泡不会生长发育,该FSH水平称为FSH阈值。随着卵泡的生长发育,FSH阈值水平不断变化,这就是卵泡发育的FSH阈值理论。

2.FSH窗口理论  在卵泡的生长发育过程中,当超出阈值水平的FSH持续一定时间后,才能形成单个优势卵泡的生长发育。如果超出时间过长,将会形成多个优势卵泡生长发育,该段时间称为FSH窗口,这就是FSH窗口理论。

3.LH阈值理论  在卵泡生长发育过程中,卵泡所需的雌激素合成及优势卵泡的保持要求必须有一定量的LH,该LH水平称为LH阈值。若低于该阈值,则雌激素合成不足,卵子质量受损,此即LH阈值理论。

4.LH顶蓬理论  在卵泡生长发育过程中,LH超过一定水平即顶蓬水平。将会抑制卵泡的颗粒细胞增生,导致卵泡闭锁或卵泡过早黄素化。不同发育阶段及不同个体的卵泡具有不同的LH顶蓬水平。与未成熟卵泡比较,成熟卵泡更能耐受LH的作用。

适应症  

Gn适用于下丘脑-垂体-卵巢轴(HPOA)功能低下或CC治疗无效者,分为4类。

1.第一类  下丘脑-垂体功能衰竭,低Gn和E。下丘脑-垂体功能衰竭临床表现为原发性或继发闭经,伴低内源性Gn(FSH、LH)和E,其PRL浓度正常,下丘脑和垂体无占位性病变。包括希恩综合征、垂体切除或放射治疗后功能低下和Kallman征等。

2.第二类  下丘脑-垂体功能不良,正常Gn和E,PRL亦正常。这类妇女因性腺轴功能紊乱而无排卵。临床上表现为多种类型的月经失调,包括月经稀发、闭经、无排卵或黄体功能障碍。常见的PCOS、闭经溢乳综合征(A-G征)等都属于此类。

3.第三类  高Gn、低E,多见于卵巢早衰(POF)、卵巢不敏感综合征(ROS)等。

4.第四类  为体外受精-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)作准备。血Gn正常,性腺轴调节和反馈功能正常,使用Gn目的是在卵泡的募集阶段提高外周血中的Gn水平,使之超过更多的募集前阶段的卵泡进入募集的所需阈值,从而达到多个卵泡募集的目的。同时在卵泡发育过程中使更多的卵泡能克服卵泡的选择机制而继续发育成为成熟卵泡,从而达到促超排卵的目的,以利于回收更多的卵子,提高辅助生殖技术的成功率。

第一类病是HMG治疗最佳的适应症;第二类病人先试用CC等治疗,无反应时再试用HMG;第三类不是HMG治疗适应症,但在年轻妇女这种情况可能是暂时的,特别是ROS,国内外均有试用HMG治疗成功的个别病例。

禁忌症

1.高催乳素血症(HPRL)  应首先用溴隐亭治疗,PRL降为正常仍无排卵、且用CC治疗无效时才用Gn。

2.高促性腺激素(HGn)性无排卵  如FSH、LH值≥40IU/L时则示卵巢功能衰退。通常有两种情况:

⑴卵巢对Gn不敏感综合征(ROS):卵巢中有残存卵细胞,对此类患者主张先用GnRH激动剂抑制高Gn后再用Gn-HCG治疗,有获得妊娠者。

⑵卵巢早衰(POF):卵巢中缺乏卵细胞,不宜应用Gn-HCG治疗。但临床上对两者的区分较困难,故可用试验性治疗。

3.伴有其他不孕因素  如输卵管阻塞,男方无精子或少精子症,只有治愈才能用HMG促排卵。

4.伴有肿瘤  如子宫肌瘤,尤其是子宫粘膜下肌瘤;卵巢肿瘤较大疑有恶变者。

5.妊娠或哺乳期妇女。

6.不明原因的子宫出血者。

7.性器官畸形不宜妊娠者。

8.未能控制的甲状腺或肾上腺功能障碍。

治疗前准备

诱发排卵前必须了解子宫、卵巢情况。月经第3~5天常规进行基础阴道B超检查,了解卵巢基础状况。排除罹患卵巢肿瘤、子宫内膜异位囊肿、出血性囊肿和黄体囊肿,以免误认为这些疾病是由促排卵药物诱发。卵巢囊肿直径大于4cm,可考虑进行手术探查并予以切除。体积较小的囊肿,若未发现恶变特点,可以追踪随访至其消退,或用口服避孕药抑制其生长。若子宫发育不良,应先用雌-孕激素周期疗法,促使子宫发育正常后再用药。做输卵管造影准确了解输卵管通畅度、形态、功能。丈夫检查精液正常方能使用Gn诱发排卵。

治疗方法

1.一般促排卵  月经第3~5天开始使用FSH/HMG,每天75IU肌内注射,当宫颈粘液评分>8分,单个卵泡直径≥18mm,停用HMG,肌注HCG 5000~  10 000IU。排卵多发生于注射HCG后36~48h,嘱患者注射HCG后第2、3日同房。

如果注射FSH/HMG7天后B超显示卵泡大小无反应,则改为150IU/d。一周后仍无变化,则增加到225IU/d,直到卵泡成熟。

注射FSH/HMG前阴道B超探测储备卵泡,如果储备卵泡较多,第5天开始用药;如果储备卵泡较少,第3天开始用药。

促排卵过程中,卵泡直径≤10mm时,生长速度每天1mm;直径>10mm时,每天生长速度为1.5~2mm,在注射HCG日,最合适的子宫内膜厚度为9~14mm,子宫内膜形态为A型,即三线征阳性。

2.Gn递增方案(Step-Up)  此种用药方案设计目的是逐渐达到卵泡生长发育的FSH阈值水平,减少过度刺激,避免多个成熟卵泡生长发育和排卵。适用于FSH阈值不高者,以小剂量开始,根据卵泡发育和雌激素水平,逐渐增加剂量直到主卵泡发育形成,然后再维持有效剂量直到卵泡发育成熟。

通常起始剂量为FSH/HMG37.5~75IU/d,月经第2~7天开始,但只要卵巢处于静止状态,排除子宫内膜病变,经期的任何时间都可以开始使用。卵泡有反应者以原量维持,无反应者每隔5~7天加用FSH/HMG37.5~75IU,直到卵泡有反应后维持原量至卵泡成熟。一般最大剂量为225IU/d。当主导卵泡≥18mm时停用FSH/HMG,肌注HCG5000~10 000IU。排卵多发生于注射HCG后32~36h,嘱患者注射HCG后第2、3日性交。

低剂量递增法使更为敏感的主导卵泡进一步发育,而敏感性较低的一组小卵泡萎缩,可避免卵巢过度刺激、多胎妊娠和取消周期,大部分的刺激时间为7~12天,PCOS胰岛素抵抗的患者可能对Gn刺激的敏感性较差,可能需要更长时间。

下一个促排卵治疗周期,可根据前一周期卵巢反应的阈值和刺激情况调整Gn的起始剂量。

3.Gn递减方案(Step-Down)  此种用药方案的设计目的是快速达到卵泡发育的FSH阈值水平,以尽快启动卵泡生长发育,缩短用药时间。当优势卵泡形成后再逐渐降低FSH的水平,减灭部分有活性的卵泡,达到单个优势卵泡发育成熟的目的。其理论根据是卵泡发育的FSH窗口理论,即短暂的FSH水平超过其阈值并不增加优势卵泡的数量。适用于FSH阈值较高者,起始剂量为预计的反应剂量,可以从较高剂量开始,一般为FSH/HMG 150~225IU/d,连续5天,然后进行B超监测卵泡发育和E2水平。当卵泡直径≥10mm时开始减量,FSH/ HMG每3天减量37.5IU/d,减至75IU/d维持,直到优势卵泡直径≥18mm时注射HCG5000~10 000IU。

如果经过5天的起始剂量治疗后,卵泡直径<10mm,每隔2~3天增加FSH/ HMG的剂量37.5IU,大约持续10天,直至直径≥10mm的卵泡出现;此时开始减低剂量,每3天减低37.5IU,直到成熟卵泡形成,然后如同上述方法处理。如果经过10天的大剂量FSH/HMG治疗后,卵泡直径<10mm,则取消本周期治疗。建议下一个治疗周期采用小剂量递增方案。

4.Gn递增、递减序贯法  结合递增、递减法两种方案的特点,首先应用递增方案,当主导卵泡直径达14mm时,FSH/HMG减半直至HCG日。开始的递增方案是为了找到卵巢反应的FSH阈值,而在卵泡晚期减少FSH/HMG,可使多余的卵泡闭锁,主导卵泡则继续生长,有利于单卵泡发育。

小剂量递增方案具有安全、不易发生过度卵巢反应的特点,缺点是费时、费用高。递减方案具有省时、费用低的特点,但是容易发生卵巢过度反应。

对FSH/HMG反应敏感的患者选用递增方案;对FSH/HMG反应不敏感的如肥胖、高雄的患者选用递减方案。

5.CC+HMG/FSH  在月经周期第2~5天开始口服CC50~150mg/d,连用5天,CC应用的最后1天或次日开始应用小剂量的HMG/FSH,75IU/d,待主导卵泡≥18mm时停用HMG/FSH,肌注HCG10 000IU。排卵多发生于注射HCG后32~36h。该治疗方案周期妊娠率接近或达到单用Gn的水平,可以减少HMG/FSH用量及促排卵时间,降低促排卵费用。

6.HMG+DXM(地塞米松)  PCOS病人雄激素水平较高,影响正常卵泡发育。当其对CC+HMG治疗无反应时,可以在CC+HMG治疗时加用DXM 0.25~0.5mg,或口服强的松5mg/d,于月经第1天开始,连续12~14d。

Gn的阈值剂量及注意事项

1.Gn阈值与剂量  Gn用量大小并无严格标准。刺激卵泡发育的Gn最低有效剂量称为阈值,每个患者的阈值均不相同。若低于阈值剂量则卵泡不能启动生长,此阈值与疗程无关。如果给予其阈值的110%~130%,即可使卵泡正常发育;而超过此剂量,则有增加OHSS的发生和多胎妊娠的可能。成功诱发排卵的Gn剂量和用药时间因人而异,即使同一患者不同时期中卵泡对Gn的反应也不尽相同。一些患者对Gn极其敏感,而另一些患者则需要较高剂量的Gn刺激。尽管体重和用药剂量直接相关,但即使是肥胖患者,个体的反应阈值也很难预测,临床使用时应从第一疗程失败中了解到Gn引起卵泡反应的阈值剂量是多少。

2.促排卵与卵泡囊肿  在连续使用外源性Gn促排卵时,在下一周期的第3~5天应该常规进行基础阴道B超检查,了解卵巢基础状况。如果没有明显的卵巢残存卵泡囊肿或卵巢增大,可以继续进行下一个治疗周期,不需要间隔。连续治疗周期较间隔卵巢刺激周期和自然周期有更高的周期妊娠率和累计妊娠率。当基础超声发现1个或几个≥10mm卵巢囊肿,最好推迟本周期促排卵治疗。卵巢囊肿会影响卵泡对Gn的敏感性,卵巢刺激周期成功率较低,也可能因为新出现的卵泡很难与退化的卵泡囊肿相区分。对这类病例,可口服避孕药1~2个周期,囊肿大多在1~2个月内消失。

3.PCOS促排卵注意事项  PCOS是典型的性腺轴功能紊乱病例,到目前为止仍是促排卵治疗中非常棘手的问题。由于此类病人有内源性Gn及E,故一般多先试用CC或来曲唑治疗,若治疗无反应,可以试用HMG/FSH治疗。CC抵抗的PCOS无排卵患者常对相对低剂量的Gn刺激产生反应,患者特别敏感,其反应阈值与过度反应阈值非常接近,治疗范围特别窄,略高于无效剂量极可能引起卵巢过度刺激。因此,FSH/HMG的起始剂量应根据体重指数(BMI)和以往促排卵情况灵活调整,除常用的Gn递增方案外,更适用低剂量递增方案和递减方案。

用药之前通过评估患者的高雄水平、LH水平、窦卵泡数、年龄、雄烯二酮及IGF-Ⅰ水平等初步估计患者的反应剂量。准确的剂量主要依赖于医生的临床经验和治疗效果来判断。应根据患者对Gn的反应性,在治疗中摸索并调整其剂量。若剂量过大,不仅费用昂贵,反而对卵子质量、受精和着床不利,降低妊娠率,并可增加OHSS的发生。

GnRH-a替代HCG促进成熟卵母细胞排卵  

1.用药方法和剂量  以上促排卵过程中,如果>18mm卵泡超过2~3个,中小卵泡较多,血E2≥2000pg/ml时,为避免发生OHSS,禁用HCG诱发排卵,改用GnRH-a类药物诱发排卵,如达菲林0.1~0.2mg皮下注射,或丙氨瑞林0.15~0.45mg肌内注射,排卵后补充黄体12~14天。

2.作用机制  GnRH-a替代HCG来促进卵母细胞的成熟,其基本原理就是利用短效GnRH-a注射后的“骤然作用”(flare-up)刺激内源性LH峰的产生。这种短效GnRH-a注射所产生的LH峰有两个特点:

⑴注射GnRH-a所产生的LH峰是内源性的,因此部分因对外源性LH不敏感而导致卵母细胞成熟障碍的患者可以利用其内源性的LH峰来诱导卵母细胞的成熟。

⑵注射GnRH-a所产生的LH活性持续的时间较短,高度激发的LH峰在体内持续24~36小时,短于自然排卵周期的48h,峰值水平与自然周期相同。而HCG在体内的半衰期可达7天,它对卵巢的持续性刺激,极易发生OHSS;此外,HCG可促进卵巢分泌血管活性物质,因而可引起OHSS的发生。因此采用短效GnRH-a替代HCG促进卵母细胞的成熟可以避免或减少卵巢囊肿的形成,降低OHSS的发生。

黄体支持

1.HCG  适用于OHSS低危患者,排卵后每隔2~3天肌内注射HCG2000IU,共3~5次,持续整个黄体期。对于高危型OHSS患者,宜选用黄体酮补充黄体,禁用HCG,以防发生OHSS。

2.黄体酮  根据黄体酮的剂型,给药途径有肌内注射、口服、经阴道给药。排卵后24小时开始用药,持续时间至少2周。适时使用孕酮将有利于抑制胚胎移植或胚胎着床时的子宫收缩,并使子宫内膜的发育与胚胎同步化,改善子宫内膜的容受性,提高种植率和妊娠率。

⑴肌内注射:黄体酮每支20mg,常用剂量为20~60mg,qd或qod。

⑵阴道栓剂:雪诺酮每剂含微粒化黄体酮90mg,每日1~2次。其疗效与黄体酮肌内注射相似。

⑶口服给药:  

①地屈孕酮(商品名达芙通):每片10mg,每天20~40mg,分2次口服。

②黄体酮胶囊(商品名益玛欣):每粒50mg,每天200~400mg,分2次口服。

③黄体酮胶丸(商品名琪宁):每粒100mg,每天200~300mg,分2次口服。

④黄体酮软胶囊(安琪坦):每粒100mg,每天200~300mg,分2~3次空腹口服或阴道给药;妊娠后选择阴道给药。

可选择使用上述1种黄体酮,连续用12~14天。

3.雌激素  在COH周期,黄体后期不仅孕酮水平下降,E2水平也下降。补充E2有助于维持黄体功能和提高妊娠率。排卵后每天口服戊酸雌二醇4~6mg,持续整个黄体期。

促排卵的并发症及其相关问题

1.卵巢过度刺激综合征  详见OHSS章节。

2.多胎妊娠  CC治疗后多胎妊娠率为5%~10%,其中双胎占95%,3胎妊娠和4胎妊娠分别为3.5%和1.5%。Gn治疗后多胎妊娠发生率明显升高,为16%~40%,其中95%为双胎妊娠。GnRH用于替代治疗时,多胎妊娠率较促性腺激素低,为7%~10%。

多胎妊娠增加围产儿的发病率、死亡率和孕妇的发病率。

3.异位妊娠和宫内外同时妊娠  IVF-ET的异位妊娠发生率为2.1%~9.4%,明显高于自然妊娠异位妊娠的发生率1%~2%。自然妊娠宫内外同时妊娠发生率为1/5000~1/15000,而辅助生殖技术中宫内外同时妊娠发生率上升为1.2%。CC诱发排卵后,宫内外同时妊娠发生率为1/2500~1/3000;用Gn诱发排卵的宫内外同时妊娠发生率比用CC高10倍。

4.其他  COH时可发生黄体功能不全、过早黄素化、卵巢反应不良等。

5.过早绝经  超排卵时,由于大量的卵泡同时募集发育,故每个周期的排卵量大大增加。有人担心反复促排卵是否会造成因过度消耗卵泡资源而影响卵巢功能,从而影响正常月经周期甚至导致过早绝经。正常情况下,妇女卵巢中卵泡的储备在新生儿出生时就已经确定,除在生育期大约有300~400个卵母细胞发育成熟并经排卵过程排出外,99%的卵泡均在各个发育阶段中退化闭锁,超排卵是将本应退化闭锁的窦卵泡继续生长发育。研究证明,对卵巢功能正常的妇女,超排卵不会明显影响卵巢功能。无论超排卵还是卵泡穿刺治疗,都只能起到短期减少卵巢窦卵泡数目与改善月经周期的作用,对于长期的卵巢储备并无大的影响。对于卵巢储备功能低下的患者,超排卵后早绝经的发生主要是患者本身卵巢储备功能的不足所导致。究竟超排卵是否加速了绝经期的开始,由于缺乏随机对照研究,目前尚无法定论。


五、溴隐亭

高泌乳素血症是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病,主要表现为不排卵、月经紊乱、溢乳、黄体功能不全和不育。这类病人在溴隐亭治疗后可以有排卵。若无排卵,同时加用HMG或CC诱发排卵。

1.使用方法  从小剂量开始,1.25mg/d,晚餐时服用。根据其治疗效果及耐受性,每周增加1次剂量,如1.25mg、bid,2.5mg、bid,依此类推。一般每天用量为5~7.5mg。治疗有效指征为溢乳停止,PRL恢复正常,月经规律,排卵及妊娠。对副反应严重不能耐受者,阴道给药效果同口服。

2.溴隐亭+CC  服溴隐亭同时在月经第5天开始加用CC50mg,qd,必要时可增加CC用量,若无效时才改用HMG.。卵泡成熟时注射HCG。

3.溴隐亭副反应  主要出现于治疗初期及剂量较大时。总的副反应发生率为40.8%,因副反应而中止治疗者占5%~10%。常见副反应为消化道反应,恶心、呕吐、食欲不振及便秘,头晕、头痛、视力改变,剂量过大时偶可出现幻觉及晕厥等。这些副反应具有剂量依赖性,减量或停药后可自行消失。

4.注意事项  服药期间每1~2月复查PRL,根据PRL高低调整用药剂量,直至停药观察。为防止停药后PRL的反跳现象,药量应逐步递减。虽然无证据表明溴隐亭对胎儿有害,但确诊妊娠后仍应立即停药。



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